调节血脂药的新进展与治疗监护

杨玉敏，姚甲瑞

(1.中国人民解放军总医院医疗保障中心药剂科派驻第七医学中心药品保障室，北京100700； 2.中国人民解放军总医院第二医学中心神经内科，北京 100853)

血脂紊乱指脂肪代谢或转运异常，血浆总胆固醇(TC)、胆固醇(CH)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平过低，血浆中TC、TG和各种脂蛋白(HDL-C除外)高于同年龄正常值者[1]。由动脉粥样硬化性心血管病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)导致的死亡占据居民死亡构成的40%以上[2]。此外，杂合子型家族性高胆固醇血症是一种遗传性疾病，有直系亲属基因，其前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PSCK9)获得性增加，水平高于普通正常人，且心血管不良事件高发，是患者死亡的首要风险。

1 血脂的代谢与调节血脂药的进展

20世纪50年代，右甲状腺素曾用来治疗高胆固醇血症。20世纪60年代，雌激素被用来预防由LDL-C水平过高而致的心脏病发作。1965年，季铵型树脂(如考来烯胺)开始被使用， 其口服后与肠道胆酸结合，阻碍胆酸再吸收，使胆酸的排泄增至正常者的3～15倍，以减少肝脏中的胆酸，激活肝脏微粒中的限速酶，促进CH转化为胆酸。1976年，日本的生物化学家远藤章在红曲霉菌中发现美伐他汀，美伐他汀可使CH降低约50%。1985年，美国默沙东公司著名科学家阿尔弗雷德·艾伯茨发现洛伐他汀可抑制肝脏中促进胆固醇合成的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，从而降低CH水平。1987年，洛伐他汀获得美国食品药品管理局(food and drug administration，FDA)批准上市。鉴于他汀类药物的肌肉毒性、肝毒性，与众多药物之间存在相互作用，对部分杂合子型家族性高胆固醇血症患者无效，或强化他汀类药物治疗后血脂仍不达标(仍有60%的患者LDL-C未达到理想水平)，其临床应用受到限制。因此，寻找其他路径的调节血脂药成为药学家努力的方向。目前，国外已有3类新型调节血脂药被批准上市，包括微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂洛美他派，载脂蛋白B100合成抑制剂米泊美生，PCSK9抑制剂依洛尤单抗、阿利珠单抗2种注射剂型。洛美他派可直接抑制甘油三酯转移蛋白(MTP)，直接与内质网腔内的MTP结合，抑制小肠上皮细胞乳糜微粒和肝细胞内极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的合成，减少载脂蛋白B的输出，促使血浆LDL-C水平降低[3]。米泊美生作为一种反义寡核苷酸，可抑制载脂蛋白B100的翻译与合成，阻止CH和TG转运蛋白合成，可使LDL-C水平降低25%～39%，并使脂蛋白a水平降低21%～39%[4]。此外，研究者发现一种新型过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor alpha，PPARα)激动剂可以避开传统苯氧酸类药物选择性差、对酶亲和力弱等局限性。培马贝特作为选择性的新型PPARα激动剂，可显著改善2型糖尿病和高甘油三酯血症患者的血脂异常，降低TG和非HDL-C水平，且不良反应小于苯氧酸类药物[5]。

1.1 血脂的来源路径与药物作用靶点

人体CH源于3条路径：(1)饮食摄入。(2)自身合成。肝脏是CH合成的主要场所，主要在胞液及内质网中进行，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶是CH合成限速酶，多种药物对CH的调节主要通过影响该酶的活性来起作用。(3)肠道吸收。肝脏合成的CH除进入血液循环外，还通过胆汁分泌进入肠道，通过小肠绒毛上皮细胞刷状缘上一个独特的协助转运的载体蛋白[尼曼-匹克C1型类似蛋白1(Niemann-Pick C1 like 1，NPC1L1)]家族重新吸收入血[6]。

CH和TG的合成多在夜间进行，催化剂是多种酶，包括羟甲基戊二酰辅酶A还原酶、脂蛋白酯酶和PSCK9。PSCK9属于一种分泌型丝氨酸蛋白酶，对体内的脂质代谢起着重要的作用，其由肝脏合成与分泌，功能是降低LDL-C受体，减少LDL受体对血清LDL-C的清除，以使肝脏摄取CH减少，使血液循环中LDL-C水平升高[1]。而LDL-C受体的数量和功能十分重要，LDL-C受体的细胞膜与LDL-C结合，降解和转化CH，再清除血浆CH。因此，抑制PSCK9的活性被作为调节血脂的又一作用途径。近年来，PCSK9抑制剂依洛尤单抗(瑞百安)、阿利珠单抗(波立达)被用于成人ASCVD、杂合子型家族性高胆固醇血症患者。OSLER-1研究为报道PCSK9抑制剂最长持续时间的研究，1 215例杂合子型家族性高胆固醇血症患者(中位治疗时间<3年的高危患者)连续应用依洛尤单抗3年或更长时间，始终具有良好的降低LDL-C水平的疗效，同时具有良好的耐受性和安全性，也未检测到中和抗体[7]。

1.2 PCSK9抑制剂的进展

PCSK9抑制剂是一类抑制PCSK9的化合物，可阻止PCSK9降低LDL-C受体，使肝细胞表面的LDL-C受体水平升高，进而结合更多的LDL-C，从而降低血脂水平，成为了新型调节血脂药的热门靶点。PCSK9抑制剂是继他汀类药物之后最被看好的一类调节血脂药，用于降低心血管事件风险和治疗原发性高脂血症(含杂合子型家族性高胆固醇血症)和纯合子型家族性高胆固醇血症。目前，2种PCSK9抑制剂依洛尤单抗、阿利珠单抗分别于2015年7月相继上市。此外，1年仅需皮下注射2次(第1、3个月给药1次，之后每6个月给药1次，直至第17个月)的强效、持久的调节血脂药inclisiran(Veqvio)也于近期在欧盟上市。来自3项随机临床研究(n=3 660)的数据显示，与安慰剂相比，使用inclisiran治疗的女性和男性患者的LDL-C水平约降低51%(95%CI=48%～53%，P<0.001)，主要心血管不良事件发生率降低24%(RR=0.76，95%CI=0.61～0.92)，TC水平降低37%，载脂蛋白B水平降低41%，非HDL-C水平降低45%(P<0.001)；inclisiran治疗组与安慰剂组患者的不良事件发生情况、肝功能异常发生情况或肌酸激酶水平相近；在高胆固醇血症患者中，inclisiran使LDL-C水平降低了51%[8]。

1.3 PCSK9抑制剂的临床评价

依洛尤单抗、阿利珠单抗作为一种抗体，以PCSK9的特定蛋白为攻击靶点，抑制其活性，阻断其降低LDL-C受体，使LDL-C受体能更好地清除血液中的CH，尤其是LDL-C[9]。依洛尤单抗的推荐剂量为1次140 mg、每2周给药1次(成人原发性疾病)，或1次420 mg、1个月给药1次(成人和≥12岁儿童纯合子型家族性胆固醇血症)。一项研究将157例患者随机分组，分别接受依洛尤单抗(n=104)或安慰剂(n=53)，在第24周，依沃尤单抗组和安慰剂组患者的LDL-C水平分别降低44.5%和62%。3项随机临床试验(n=3 660)数据显示，涉及家族性高胆固醇血症患儿(10～17岁)的研究中，依沃尤单抗降低了患儿的LDL-C和其他血脂指标水平[10]。

阿利珠单抗推荐皮下注射，1次75或150 mg，每2周注射1次。一项研究对2 476例杂合子型家族性高胆固醇血症患者注射阿利珠单抗，结果显示，与安慰剂相比，阿利珠单抗组患者的平均血浆CH水平降低35%～59%。Schwartz等[11]的研究涉及18 924例1～12个月前曾患有急性冠脉综合征的患者，LDL-C水平至少为70 mg/dl(1.8 mmol/L)，非HDL-C水平至少为100 mg/dl(2.6 mmol/L)，接受强化剂量或最大耐受剂量的他汀类药物治疗，然后将患者随机分为两组，一组患者(9 462例)接受阿利珠单抗皮下注射75 mg，另一组患者(9 462例)接受安慰剂，每2周注射1次，平均随访时间为2.8年，观察终点不良事件包括冠心病、心肌梗死和缺血性脑卒中等；结果显示，阿利珠单抗组903例患者(占9.5%)和安慰剂组1 052例患者(占11.1%)发生不良终点事件，阿利珠单抗组334例患者(占3.5%)和安慰剂组392例患者(占4.1%)死亡，接受阿利珠单抗治疗者的心血管事件发生风险低于安慰剂组(HR=0.69，P<0.001)。

Karatasakis等[12]的分析纳入了35个随机对照试验，包括45 539例患者(平均随访85.5周)，平均年龄为(61.0±2.8)岁，平均基线LDL-C水平为(106±22) mg/dl。结果显示，与未使用PCSK9抑制剂治疗相比，使用PCSK9抑制剂治疗有较低的心肌梗死发生率(2.3% vs.3.6%，OR=0.72，95%CI=0.64～0.81，P<0.001)、脑卒中发生率(1.0% vs.1.4%，OR=0.80，95%CI=0.67～0.96，P=0.02)和冠状动脉血运重建发生率(4.2% vs.5.8%，OR=0.78，95%CI=0.71～0.86，P<0.001)；基线LDL-C水平高与全因死亡率之间存在显著相关性(P=0.038)；PCSK9抑制剂的治疗耐受性良好，可改善心血管预后。

1.4 PCSK9抑制剂的安全性

Squizzato等[13]对22个随机对照试验进行Meta分析，涉及8 833例患者。结果显示，在纯合子型或杂合子型家族性高胆固醇血症患者、心血管风险增加的患者以及对他汀类药物不耐受或治疗不达标的患者中，与对照组相比，PCSK9抑制剂组患者的LDL-C水平显著降低(平均值为-48.8%，95%CI=-54.1～-43.4)，全因死亡率显著降低(OR=0.34，95%CI=0.17～0.69)，而且有心血管事件的有利趋势(OR=0.79，95%CI=0.61～1.02)；PCSK9抑制剂可降低各组的LDL-C水平；PCSK9抑制剂组患者的耐受性良好，但有约3%的患者发生肌肉相关不良反应。

Wright等[14]对ORION-7研究(n=31)和ORION-1研究(n=247)进行分析，分别有肾功能正常，轻、中和重度肾功能不全者参与，接受300 mg的inclisiran钠注射或安慰剂。结果显示：(1)在ORION-7研究中，接受inclisiran钠治疗的肾功能正常组(68.1%±12.4%)、轻度肾功能不全组(74.2%±12.3%)、中度肾功能不全组(79.8%±4.9%)和重度肾功能不全组(67.9%±16.4%)患者的PCSK9水平在第60日降低[与安慰剂相比，差异均有统计学意义(P<0.001)]；与安慰剂组相比，inclisiran钠组患者的LDL-D水平均显著降低，肾功能正常组患者的LDL-D降幅为57.6%±10.7%，轻度肾功能不全组为35.1%±13.5%，中度肾功能不全组为53.1%±21.3%，重度肾功能不全组为49.2%±26.6%(P均<0.001)。(2)在ORION-1研究中，inclisiran钠300 mg单剂量组患者的LDL-C水平降低35.7%～40.2%，300 mg双剂量组患者的LDL-C水平降低50.9%～58.0%；给药48 h后在血浆中监测不到药物浓度，对肾功能几无影响，且肾功能不全者也不影响疗效。鉴于PCSK9抑制剂的上市时间尚短，临床受试样本量有限，药品不良反应有待长时间和密切监测。

2 血脂异常的用药监护

调节血脂药不仅可降低血脂水平(单效应)，还能减轻肾小球硬化，延缓肾衰竭，减轻糖尿病并发症(神经病变)和炎症，稳定或缩减脂质斑块尤其是不稳定型斑块，减轻糖尿病并发症和炎症(多效应)，已从单效应的调节血脂药转变为多效应的抗动脉粥样硬化药[15-16]。

2.1 提倡不同作用机制调节血脂药的联合应用

他汀类药物与非他汀类药物(依折麦布、胆酸鳌合剂、烟酸和PCSK9抑制剂)联合应用，可增加调脂效果。他汀类药物联合胆酸整合剂或依折麦布，可使LDL-C降幅分别增加约15%～30%或13%～20%。他汀类药物联合PCSK9抑制剂已被证明可进一步降低LDL-C水平达43%～64%[17]。他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂依折麦布联合应用可产生良好的协同作用，可使血清CH水平在他汀类药物治疗基础上再降低约18%，且不增加不良反应[1]。一项荟萃分析纳入67项随机对照试验，包括259 429例受试者和8项干预措施，结果显示，PCSK抑制剂与他汀类药物联合应用，可显著降低非致命性心肌梗死发生率(RR=0.82，95%CI=0.72～0.93，P=0.003)、脑卒中发生率(RR=0.74，95%CI=0.65～0.85，P<0.001)、冠状动脉血运重建发生率(RR=0.84，95%CI=0.75～0.94，P=0.003)[18]。依折麦布可减少肠道内CH的吸收，降低血浆CH水平以及肝脏CH储量，可使小肠吸收CH量降低50%以上。单独应用依折麦布可使LDL-C水平降低17%～23%，效果仅次于他汀类药物，联合用药通过双作用途径可更好地降低CH和LDL-C水平，亦是降低心血管风险的一种经济有效的治疗方法[19]。

2.2 针对血脂异常的药物类型选择

迄今为止，5种类型调节血脂药分别对羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的限速酶、脂蛋白脂酶、脂酶、胆酸和小肠黏膜刷状缘的转运蛋白NPC1L1有一定的抑制作用。因此，不同作用机制的药物可以互补，相得益彰。例如，单纯高胆固醇血症，可选用他汀类药物或他汀类药物+依折麦布；杂合子型家族性高醇固醇血症，可选用PCSK9抑制剂或PCSK9抑制剂+他汀类药物；高甘油三酯血症，可选用苯氧酸类药物或苯氧酸类药物+烟酸；低高密度脂蛋白胆固醇血症，宜选用苯氧酸类药物、阿昔莫司；混合型高脂血症，可选用他汀类药物+苯氧酸类药物(非诺贝特)[1]。

2.3 监护由他汀类药物所致的血糖水平升高

美国FDA于2015年宣布，他汀类药物可致血糖和糖化血红蛋白水平升高，进而增加罹患糖尿病(发生率为10%～12%)的风险，或使原有糖尿病患者血糖水平控制不佳，尤其是大剂量他汀类药物强化治疗时。一项研究结果显示，在去除混杂因素后，他汀类药物治疗仍使2型糖尿病风险增加46%，且与他汀类药物的剂量呈正相关性。但美国FDA更加强调，他汀类药物的心脑血管的获益远大于微小风险的增加，此时，宜考虑减量或服用二甲双胍，合理应用他汀类药物。

他汀类药物通过以下机制导致新发糖尿病：(1)影响细胞摄取血糖过程，降低胰岛素敏感性和脂联素分泌[20]。(2)影响胰岛β细胞分泌胰岛素，减少胰岛素β细胞体积和颗粒[21]。(3)研究结果表明，当羟甲基戊二酰辅酶A还原酶编码基因发生突变，使该还原酶结构或功能受到抑制时，患者体内血糖水平升高，而他汀类药物抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的功能很可能是引起新发糖尿病的机制之一。(4)直接抑制磷脂酰肌醇3激酶，影响胰岛素的信号通路，减少葡萄糖的摄取。一项汇总分析结果显示，大剂量他汀类药物治疗498例患者，每年仅出现1例糖尿病，但可预防3.2例患者发生心脑血管事件。应用瑞舒伐他汀治疗可避免86例患者发生心脑血管不良事件和死亡，且不增加糖尿病。一项针对不同类型及剂量他汀类药物的大样本临床研究的综合网络荟萃分析，纳入了17项随机、对照研究，覆盖113 394例患者，结果显示，普伐他汀40 mg/d致新发糖尿病的风险显著低于其他他汀类药物。

国外一项分析汇总了13个临床研究结果，纳入9 114例血脂异常患者，结果显示，在1 000例患者中，每年仅发生1例糖尿病，但可预防5.4例心肌梗死的发生，获益/风险比为9∶1(获益大于风险)[22]。与减少心脑血管不良事件相比，他汀类药物增加糖尿病风险的危害较低。

2.4 规避烟酸所致的血管、皮肤等反应

烟酸具有强烈的扩张血管作用，初始服用或剂量增大后常见面部潮红、面部浮肿及外周水肿，少见心动过速、心房颤动、肌痛、肌病、心悸和体位性低血压；大剂量可引起血糖、血尿酸水平升高，为缓解由前列腺素介导的这一效应，可应用小剂量缓释制剂，或服药前30 min联合应用阿司匹林300 mg，或1日服用1次布洛芬200 mg；大剂量时可致天冬氨酸转氨酶(AST)及丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高。因此，服用烟酸期间，应监测肝功能和血糖、血尿酸水平。

3 定期监测血脂或安全指标，尤其是肌肉毒性

他汀类药物相关肌病的发生率约为2%～5%，横纹肌溶解综合征发生率为0.01%，横纹肌溶解致死率为0.000 16%。肌肉毒性与调节血脂的作用密切相关，也与药物的水溶性、脂溶性相关。他汀类药物的亲脂性对羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的限速酶亲合性、肝脏选择性十分重要，而更高脂溶性的药物则以被动转运、非选择性扩散的形式，更完全地分布于非肝组织的肌肉中(骨骼肌)，易发生肌肉毒性。

药师应注意监护：(1)定期监测肝功能(AST、ALT)、血钙、碱性磷酸酶和磷酸肌酶(CK)水平，如血清AST及ALT水平高于3倍正常指上限(120 U/L)，CK水平高于10倍正常值(250～2 000 U/L)，并有弥散性的肌软弱、肌触痛、肌无力、跛行及赤褐色尿等情况时，应考虑为肌病，若出现肌病后继续用药，则可进展为急性肾衰竭和横纹肌溶解综合征，须立即停药。(2)中等剂量他汀类药物与苯氧酸类等非他汀类药物联合应用时，肌病的发生率较高，故剂量不宜过大，不宜在同一时间服用，或于晨起服用苯氧酸类等非他汀类药物而夜间服用他汀类药物，或隔日分别交替服用[23]。(3)初始服用小剂量。(4)他汀类药物有“逃逸现象”，即他汀类药物在标准剂量基础上，剂量增加1倍，血浆LDL-C的平均降幅仅增加6%(“6规则”)，但药品不良反应却大幅度增加，不宜盲目追加剂量[24]。(5)轻微肌痛者，可选服布洛芬、双氯芬酸和对乙酰氨基酚，以缓解疼痛。(6)发生肌病者，及时停用他汀类药物或更换他汀类药物的品种。(7)发生肌病或横纹肌溶解综合征的患者，应及时就医；有横纹肌炎继发肾衰竭的危险因素(严重急性感染，手术，创伤，严重的代谢、内分泌和电解质紊乱，癫痫)者，应及时停用他汀类药物。(8)若同时服用维生素E，维生素E将会提高辅酶Q10的分解速度，加速辅酶Q10的耗竭，可能加重他汀类药物所诱发的肌肉毒性。

长期服用调节血脂药可影响患者的氨基转移酶水平，表现为AST及ALT水平升高，发生率约为1%～2%，但多为功能性、一过性和可逆性的反应，停药后休息多可恢复，AST及ALT水平≤3倍正常值上限者可继续服用他汀类药物[25]。通常情况下，氨基转移酶水平升高会自动消失。鉴于他汀类药物有异质型(特性)，其水溶性、脂溶性不一，肝毒性有所差异，其中普伐他汀不经肝脏代谢，由肝脏、肾脏双通道排泄，对肝功能不全的人群较为适用。