帕金森病的发病机制及治疗进展

张 辉 王运良

解放军第960医院，山东 淄博 255300

1 PD流行病学概述

PARKINSON于1817年首次对帕金森病进行描述，其主要特征为静止性震颤、运动迟缓、强直和姿势不稳，以及各种其他运动和非运动症状［6］。随着全球人口老化和寿命延长，与年龄有关的疾病日益受到关注。PD病例将从2015年的700万增加到2040年的1 300万，意味着潜在的“PD大流行”，可能给社会带来巨大负担。特发性PD是帕金森病的最常见原因，但随着单基因型PD的发现，其临床异质性以及PD痴呆、Lewy体痴呆和其他形式PD之间存在重叠，PD病因学分类需要重新评价［7］。

2 PD病因学

基因和环境/生活方式在PD发病机制中的作用一直存在争议，年龄是PD最重要的危险因素，男性发病率高于女性［（1.3～2.0）∶1］，但可能受吸烟行为、绝经后激素使用和咖啡因摄入等变量的影响［8］。与其他神经变性疾病一样，年龄相关的生物功能障碍，包括端粒功能障碍、基因组不稳定、表观遗传改变、泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体系统以及线粒体缺陷，都可促进神经元死亡［9］。

根据不同临床集群PD分为不同亚型，如震颤主导型和姿势不稳-步态障碍（PIGD）亚型。研究发现，PIGD比震颤型PD有更严重的疾病表现和进展更快，临床亚型决定临床表型及疾病进展/预后，也反映不同的致病机制［10］。

2.1 环境危险因素病因和疾病之间的因果关系通过临床关联研究来探索，横断或前瞻性（基于人群）研究发现，PD危险因素包括农药和重金属暴露、农村生活、农业职业、头外伤、黑色素瘤、乳制品消费、2型糖尿病等。尽管这些联系有其生物学的合理性，但许多观察结果不能得到一致的复制［11］。最近一项对环境暴露的定量和定性分析发现，农村生活、井水消费、农业和农药暴露与PD关系缺乏有力支持。由于某些固有限制，流行病学研究有时给出相互矛盾的结果并不奇怪。

2.2 生活方式和其他因素吸烟和咖啡因摄入与PD风险降低有关，吸烟与PD的负相关最有趣，有人认为可能是PD相关的谨慎人格（回避特质）倾向于某些人放弃神经保护吸烟作为PD的生物学机制。另一假说认为尼古丁与多巴胺能神经元保护有关，尼古丁刺激纹状体多巴胺的释放并维持多巴胺能功能。烟草烟雾中也可能含有其他未知的神经保护成分［12］。饮用咖啡导致PD相对风险降低存在剂量依赖效应，咖啡因是一种腺苷A2a受体的拮抗剂，通过阻断腺苷A2a受体发挥神经保护作用［13］。此外，红茶中的抗氧化剂也有保护作用。尿酸是嘌呤代谢产物，是具有自由基清除功能的抗氧化剂。研究发现，PD血清尿酸水平低于对照组，而其他研究则没未这种因果关系，表明受未知混杂因素的影响［14］。

2.3 遗传学对双生子和孟德尔遗传家族研究为PD遗传学提供证据，1997年首次发现PD相关基因α-突触核蛋白（SNCA）。1 a后发现Parkin（PRKN）突变与PD的常染色体隐性遗传形式有关。随着遗传技术和群体研究的发展，包括全基因组关联研究（GWAS），已识别20多个单基因型PD，确定100多个位点为PD的危险因素［15］。遗传学研究有助于区分不同形式的遗传性PD，但更重要的是强调某些单基因PD的显著特征。

引导关注力度不够。“体育舞蹈圈”的平台介绍标语对自搜用户的引导关注力度较弱。由于公众号名称中含有“体育舞蹈”四字，即便在用户不是被推荐而来的情况下，也会因名称定位精准而被检索到，然而由于该公众号没有进一步利用“唯一官方指定”、“独家”、“权威”等噱头作为标语来吸引自搜用户而导致这部分用户在进入界面后无法立刻了解公众号的主要职能及其存在的教育意义和学习价值，从而流失部分自搜用户。

2.3.1 PARK-SNCA（PARK1）：SNCA突变是一种罕见的PD病因，已证实α-突触核蛋白在PD发病机制的关键作用，主要参与：（1）囊泡转运；（2）囊泡对接和启动；（3）囊泡融合和神经递质释放；（4）轴突转运。α-突触核蛋白在转基因小鼠过表达可导致左旋多巴反应性运动障碍和黑质变性，证实其毒性为过量的野生型（增殖）、致病突变和多巴胺修饰（α-突触核蛋白寡聚物与脂质的毒性相互作用）。重要的是，α-突触核蛋白是Lewy小体和Lewy神经突的主要组成部分［16］。研究表明，α-突触核蛋白从周围神经系统和嗅球扩散，然后从尾侧脑干向吻侧传播。尽管SNCA突变非常少见，但全基因重复、三倍体和四倍体的发现为SNCA蛋白的潜在发病机制提供深入的了解，即SNCA启动子多态性变异增加了散发性PD的风险。SNCA三倍型与早发性PD和认知障碍相关［17］。

2.3.2 PARK-PARKIN（PARK2）：PRKN是PD最常见的常染色体隐性基因，PRKN复合杂合子占早发性PD的近50%。该病表现为步态异常、静止和站立时腿部震颤、颈肌张力障碍、多巴反应性肌张力障碍，以及冻结步态、慌张步态、共济失调、周围神经病变和自主神经失调等，通常症状对称，早期发生左旋多巴诱导的运动障碍。尸检发现典型的黑质致密部神经元缺失，但背侧保存完好，很少出现Lewy小体［18］。

2.3.3 PARK-LRRK2（PARK8）：LRRK2是最常见的常染色体显性遗传PD相关基因，在家族性和散发性PD都发现一种常见突变（G2019S），具有年龄依赖性外显率。G2019S突变在高加索人占散发性PD的1%～3%，德系犹太人占40%；占家族性PD的3%～4%，亚洲人基本不存在。种族特异性编码风险变异（G2385R和R1628P）携带者为5%～10%。多数LRRK2携带者是典型的晚发性PD，有更多的良性病程，主要表现为PIGD表型，RBD较少，嗅觉相对保留。非典型特征包括直立性低血压、痴呆、幻觉、皮质基底动脉综合征等［19］。病理学变化差异较大，可能与共核细胞病和tau蛋白病重叠。LRRK2是一种大分子蛋白（2 527个氨基酸），也被称为“dardarin”（震颤），参与囊泡运输、自噬、蛋白质合成和细胞骨架功能，其也与线粒体蛋白相互作用，参与免疫反应。LRRK2在纹状体棘状神经元、巨噬细胞和小胶质细胞高表达，提示参与炎症途径［20］。突变热点主要在功能域（激酶和Roc-Cor），提示激酶和GTPase活性失调，毒性功能增强。

2.3.4 PARK-GBA：葡萄糖脑苷酶（GBA）基因位于染色体1q21，编码溶酶体GBA，将葡萄糖脑苷分解为葡萄糖和神经酰胺，在鞘脂降解中起重要作用。该基因的纯合或复合杂合子突变与高雪病有关，是最常见的溶酶体储存障碍。由于GBA活性较低，高雪病时壳三糖苷酶和GBA在脾脏、肝脏和骨髓积聚升高，PD风险增加［21］。GBA基因的杂合子、纯合子或复合杂合子突变是普通人群PD重要的遗传因素，使PD风险增加5倍。与典型PD相比，PARK-GBA发病年龄更小，认知障碍和RBD患病率更高［22］。其余致病性常染色体显性（VPS35、EIF4G1、DNAJC13、CHCHD2）和隐性（PINK1、DJ1、ATP13A2、GIGYF2、PLA2G6、FBXO7、DNJAC6、SYNJ1、VPS13C）基因非常罕见，常表现非典型特征。

3 PD病理生理机制

PD患者黑质致密部、蓝斑和其他部位存在神经元丢失，Braak假说认为，早期病变发生在延髓和嗅球（Braak 1期和2期），然后向头侧推进至黑质和中脑（Braak 3期和4期）出现临床症状和体征，晚期影响皮质区（Braak 5期和6期）。病变原因包括α-突触核蛋白错误折叠和聚集、线粒体功能障碍、蛋白质清除障碍、神经炎症和氧化应激。这些分子和细胞特征常伴其他关联事件，如囊泡运输中断、微管完整性破坏、神经元兴奋毒性、铁代谢失调、内质网损伤等。有人认为纹状体远端轴突可能是PD神经变性的起始部位，事实上所有机制都可导致程序性细胞死亡（凋亡）或坏死［23］。

α-突触核蛋白是天然未折叠形式，其异常聚集对多巴胺能神经元有毒性作用，导致PD相关的神经变性。氧化应激、基因突变和过表达可影响α-突触核蛋白的构象变化及其聚集，某些可激活神经炎症反应，更重要的在细胞间“播种”和传播。研究发现，PD患者线粒体复合物1活性降低，鱼藤酮可产生线粒体损伤，如线粒体电位降低、细胞色素C释放、Caspase级联激活和最终细胞死亡［24］。同样，线粒体功能障碍如自噬功能受损对某些PD相关基因Parkin、PINK1和DJ1有害。此外，线粒体损伤促进氧化多巴胺积累和GBA减少，表明多巴胺是α-突触核蛋白积累和溶酶体损伤的共同作用。PD患者存在先天和适应性免疫反应异常，促炎细胞因子增加和免疫细胞群改变，分子成像证实PD模型小胶质细胞激活的炎症反应证据。越来越多的证据表明，肠-脑联系是PD发病的一个促成因素，迷走神经是α-突触核蛋白从胃肠道传输到下脑干的“高速公路”。此外，迷走神经切断和阑尾切除可能降低PD的发病风险，但需要进一步阐明胃肠道微生物群失调、感染和炎症触发α-突触核蛋白聚集作为向中枢神经系统扩散PD致病机制［25］。

4 PD治疗

4.1 神经保护或疾病修饰随着对PD发病机制的了解，提出某些神经保护策略，某些策略可能在早期利于改变疾病进展，但结果令人沮丧。首次单胺氧化酶抑制剂（MAOI）司来吉兰和维生素E治疗PD的临床试验发现，司来吉兰对PD有延迟作用，但该药的抗帕金森和抗抑郁特性以及安非他明代谢产物对结果产生混杂影响［26］。另一项雷沙吉兰试验证明其对PD有轻度益处，但对疾病进展的影响尚不确定，缺乏长期益处，因此不能推荐作为疾病修饰治疗。

神经保护策略一直具有挑战性，部分原因是缺乏可靠和敏感的生物标志，而且对PD的发病机制还缺乏完全了解。最令人兴奋的进展之一是使用α-突触核蛋白单克隆抗体来减少α-突触核蛋白聚集和毒性扩散［27］。其他正在开发的策略包括对突触核蛋白的主动免疫、抗聚集药物、非受体酪氨酸激酶抑制剂。此外，胰高血糖素样肽1受体激动剂正在探索之中，特定的GBA或LRRK2修饰剂，如盐酸氨溴索和DNL201或DNL151，目前正在基因界定的PD人群进行测试。

4.2 运动症状的对症治疗

4.2.1 左旋多巴：大多数PD患者在症状出现后2 a内需要左旋多巴治疗，左旋多巴是治疗PD最有效的药物，常与卡比多巴或苄丝肼联合使用，提高卡比多巴、左旋多巴疗效，增加“开”时间，减少“关”时间，且没有运动障碍［28］。

左旋多巴除一般常见的不良反应外，还有许多不同类型的运动障碍，最常见是峰值剂量舞蹈病或刻板现象和剂末现象。约50%患者经历剂末现象，1/3在左旋多巴治疗后2 a内出现运动障碍。由于担心相关的运动障碍并发症，许多患者不愿意在疾病初期进行左旋多巴治疗，尤其是年轻PD患者。虽然PD治疗必须针对每个患者进行个性化方案，但这种“左旋多巴恐惧症”可能会延迟PD相关运动症状的有效缓解［29］。此外，动物或人类研究没有证据表明左旋多巴加速疾病进展，延迟左旋多巴的启动或延迟运动障碍的发生。一项研究比较每天150 mg、300 mg和600 mg左旋多巴与安慰剂的结果，未发现左旋多巴的毒性证据。此外，多中心对照研究发现，对左旋多巴反应持续时间短的患者，通常将每日总剂量分次作为初始策略，以试图消除波动并防止症状的剂末现象，或通过使用MAOIs或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（COMTIs）阻断多巴胺代谢，以及添加多巴胺激动剂或金刚烷胺缓释制剂延长疗效［30］。

目前已开发不同的左旋多巴制剂，避免或预防左旋多巴相关并发症以提供更理想的治疗。卡比多巴/左旋多巴缓释胶囊（IPX066）对左旋多巴使用频率很高但仍有运动波动的患者有效。其他有效消除运动波动的制剂，如左旋多巴-卡比多巴肠凝胶，其疗效与丘脑底核（STN）脑深部刺激（DBS）相当［31］。另一方法是对严重运动波动患者，使用可溶性卡比多巴/左旋多巴制剂，通过微创皮下途径持续给药，使左旋多巴水平在72 h内保持稳定。最近已批准一种治疗PD的左旋多巴粉末制剂，用于治疗“关”期。患者根据需要每天吸入5次，症状在10～30 min内缓解。该药必须主动吸入，因此常伴有严重咳嗽。

4.2.2 抗胆碱药：苯海索和苯托品可拮抗胆碱受体对纹状体中间神经元的影响，主要用于减少震颤，对运动迟缓没有影响。胆碱拮抗剂可引起多种不良反应，如认知障碍、意识混乱、幻觉、视力模糊、口干、便秘和尿潴留等。这些不良反应限制了抗胆碱能药物在PD治疗中的应用。

4.2.3 抗谷氨酸能药物：金刚烷胺是治疗左旋多巴相关运动障碍的主要药物，除具有抗谷氨酸/NMDA受体拮抗剂作用外，还刺激内源性多巴胺的释放，阻断多巴胺从突触间隙再摄取，并具有抗胆碱能特性。睡前服用金刚烷胺或缓释剂，可改善运动障碍和运动波动。金刚烷胺缓释剂显著减少“关”和增加“开”平均时间，而没有棘手的运动障碍。最常见的不良反应是视觉幻觉、周围水肿和头晕［32］。另一种金刚烷胺制剂Osmolex ER，可全天候提供金刚烷胺浓度，早晨服用，在清醒时达到最高血浆水平，在夜间浓度最低，肾脏损害患者禁用。

MAOIs司来吉兰和雷沙吉兰最常用于早期轻度PD，但对左旋多巴相关运动并发症的中晚期PD患者也有效。另一MAOIs沙芬酰胺每天服用1次可增加平均“开”时间，减少“关”时间。沙芬酰胺是一种可逆性MAOI，还可减少神经元多巴胺的再摄取，阻断电压依赖性激活的钠通道和细胞内钙离子进入，从而减少神经元谷氨酸的释放［33］。

4.2.4 多巴胺激动剂：多巴胺受体激动剂刺激D2样（D1和D5）和D1样（D2、D3和D4）受体，对早期PD可延缓左旋多巴相关的运动波动和运动障碍。临床常用的非麦角多巴胺激动剂包括普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀和阿扑吗啡。多巴胺激动剂可作为运动症状的单一疗法，也可在左旋多巴不能充分控制症状或出现运动波动时作为辅助疗法［34］。多巴胺激动剂最常见不良反应包括直立性低血压、嗜睡、幻觉和腿部水肿，还与高频率行为问题有关，如病理性赌博、强迫性购物、过度性行为和冲动控制障碍（ICD）。PD患者的ICD常伴精神症状，更容易出现多巴胺失调综合征，是一种与过度使用多巴胺能药物有关的成瘾行为。多巴胺激动剂主要用于PD早期治疗，在使用左旋多巴之前以及用于有运动波动的患者，以延长左旋多巴的疗效［35］。

4.2.5 儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂：COMTIs（恩他卡朋、托卡朋和奥匹卡朋）阻断外周左旋多巴的降解，此外，托卡朋还阻断左旋多巴和多巴胺的中枢降解，增加中枢左旋多巴和多巴胺水平，但托卡朋相关的肝毒性限制了其应用。奥匹卡朋是一种新型的COMTI，每天服用1次（50 mg）能显著减少“关”时间。COMTIs的主要作用是延长左旋多巴的效果，因此，对于有左旋多巴相关运动波动的患者可作为辅助药物。COMTIs的耐受性好，不良反应包括恶心、体位性低血压、腹泻和尿液橙色变［36］。

4.2.6 腺苷A2受体拮抗剂：伊曲茶碱（Nourianz）作为PD患者左旋多巴/卡比多巴治疗出现“关”期发作的辅助治疗，对左旋多巴相关运动波动的有一定疗效。一般耐受性好，但可引起或加重运动障碍、头晕、便秘、恶心、幻觉和失眠。

4.3 左旋多巴抵抗和非运动症状的治疗

4.3.1 左旋多巴抵抗：左旋多巴抵抗症状包括构音障碍和吞咽困难、步态冻结、姿势不稳和自主神经障碍。冻结步态可出现在“关”或“开”期，虽然“关”期冻结可随着药物的优化而改善，但“开”冻结步态通常对药物治疗抵抗。注射肉毒素可有效控制对左旋多巴抵抗作用的高振幅静止和姿势性手部震颤，对其他非左旋多巴反应性PD症状，如上睑痉挛、眼睑开放失调症，颈、躯干前屈，磨牙、流涎、多汗症、膀胱过度活跃和便秘也有疗效［37］。

4.3.2 非运动症状：非运动症状是PD的重要组成部分，包括抑郁、焦虑、淡漠、精神病、冲动控制障碍、认知障碍、痴呆、自主神经功能障碍、失眠、RBD、嗅觉障碍、疼痛和疲劳等。非运动症状影响生活质量甚至比运动症状更严重。多奈哌齐、卡巴拉汀和美金刚对PD相关痴呆有一定的疗效。PD痴呆或抗PD药物常引起幻觉，喹硫平和氯氮平治疗有效［38］。匹莫范色林是一种具有高亲和力的非多巴胺能和选择性5-羟色胺反向激动剂，用于治疗PD相关的幻觉和妄想。胆碱酯酶抑制剂除改善认知外，还可减少幻觉，改善姿势稳定及减少某些患者跌倒的频率。睡眠障碍可辅以镇静催眠药、三环抗抑郁药、米氮平、曲唑酮、奎硫平或夜间多巴胺能疗法。白天过度嗜睡可能对哌甲酯、莫达非尼或阿莫非尼有效。PD相关自主神经障碍，如体位性低血压可通过补充盐、氟氢化可的松、米多君和屈西多巴保守治疗。肉毒素注入膀胱壁可改善膀胱功能障碍，改变饮食结构和药物利那洛肽和卢比前列酮对便秘有效［39］。

4.4 外科治疗

4.4.1 脑深部刺激：尽管有最佳的药物治疗，许多中晚期PD患者由于反应波动、棘手的运动障碍或对左旋多巴无反应而生活质量较差。植入脉冲发生器DBS在很大程度上取代立体定向丘脑、苍白球切开术及消融手术方法。DBS的主要优点是刺激参数可根据患者的需求定制，以优化治疗。丘脑DBS最常用于控制特发性震颤患者的高振幅震颤，但STN或苍白球（GPi）是治疗PD患者伴致残性震颤和左旋多巴相关运动并发症最常用的靶点［40］。一项DBS与最佳药物治疗的比较研究发现，接受DBS治疗的患者6个月后“开”时间明显优于最佳药物组，但DBS组发生严重不良事件的总风险是药物治疗组的3.8倍［41］。虽然DBS是一种有效的治疗策略，但成功与否取决于患者选择以及医生的经验和技能，需要更多的研究以探索更优结果和减少并发症。

4.4.2 细胞替代疗法：早期胚胎组织细胞移植治疗PD的结果不一，尽管某些移植患者表现初步改善，但多数患者移植后仍发展为“关”运动障碍，伦理问题及组织的有限可用性限制了胚胎移植的临床应用。近年研究发现，从人体细胞产生多巴胺能神经元的分化方案有效提高PD细胞移植的来源［42］。人类胚胎干细胞系和体细胞可转化为真正的中脑多巴胺能细胞用于临床。一项使用单性生殖干细胞（来源于化学诱导的未受精卵母细胞）治疗PD研究报告，该方法无任何不良反应。欧洲正在进行相关实验，尽管干细胞来源的细胞比胎儿细胞具有优势，包括几乎无限的可用性，但在进入临床之前，必须解决潜在致瘤性、免疫抑制治疗、脱靶效应、手术递送装置等几个关键问题［43］。最后，PD基因治疗是一新兴领域，在MRI引导下，将编码芳香L-氨基酸脱羧酶（VY-AADC01）互补DNA的腺相关病毒载体2型血清型输送到壳核，PET评估发现高达42%的壳核覆盖率和79%酶活性增加，临床结果改善呈剂量效应，增加患者“开”时间而无运动障碍和生活质量问题［44］。

对PD发病机制的认识以及PD相关的对症治疗已取得很大进展，但目前还无有效的神经保护或疾病修饰疗法以减缓疾病进展。PD的生理、心理、社会和经济负担令人担忧，且仍然是最具挑战性的治疗障碍，尤其在疾病的晚期。