不同青光眼手术治疗对角膜神经影响的研究进展

霍蒙蒙 高 雪 宗 辉 张媛媛 姜霄晖▲

1.潍坊医学院临床医学院，山东潍坊 261000；2.青岛市市立医院眼科，山东青岛 266000

青光眼是目前世界首位不可逆性致盲性眼病，随着人口老龄化，我国青光眼的患病率将逐年增加。据估算2020年我国青光眼患者的人数可达到2100万，致盲人数可达到567 万[1-2]。目前在临床上对于青光眼的治疗方法有多种，大概可分为三种：药物、激光和手术。三种治疗方法对角膜神经具有一定影响，如眼部长期使用抗青光眼药物容易出现结膜炎、干眼症等眼表疾病，同时角膜各层细胞密度及角膜上皮下神经纤维都会发生改变[3]。激光治疗造成的角膜热损伤、手术造成的角膜神经纤维离断以及术中使用的抗代谢药物超出一定安全范围时对角膜神经产生毒性。角膜神经损伤后，角膜知觉减退，导致创口愈合减慢和手术质量以及患者生活质量降低。本文主要针对青光眼手术治疗对角膜神经影响的相关研究进展进行综述。

1 角膜神经的正常分布特点

角膜由三叉神经眼支分出的睫状神经支配，神经纤维在近角巩膜缘穿过巩膜，进入角膜后大多数角膜神经失去髓鞘，在角膜基质、前弹力层内走行，最后进入角膜上皮，在此过程中逐级分支变细并相互形成网络，依次分为三个神经丛：上皮下神经丛、上皮内神经丛、基质神经丛，即角膜神经主要集中在前2/3 角膜厚度，在2/3 角膜厚度之后的基质层、后弹力层和内皮细胞层没有神经分布[4-6]。

2 手术对角膜神经的损伤

2.1 周边虹膜切除术（包括激光）

根据《中国青光眼指南（2020年）》[7]，对于房角关闭、眼压升高、有瞳孔阻滞因素的患者，首选激光或手术方式行周边虹膜切除术。经角膜切口的虹膜周边切除术，同透明角膜切口行白内障超乳手术一样，在术中离断上皮下密集的神经网与角膜边缘粗大神经及其发出的神经末梢，各层次的神经纤维均受到影响[8]。

角膜神经损伤会造成角膜知觉减退，经反射弧从角膜上传到大脑的神经冲动减少，进而大脑系统下传到泪腺的神经冲动减少，即支配泪腺的神经释放递质减少，泪液分泌量减少；此外，角膜知觉减退还可导致反射性的瞬目减少，影响泪膜重建[9]。故术后患者出现眼干、眼涩、异物感等干眼症状，降低患者生活质量。

激光虹膜周边切除术对角膜最常见的损伤是热损伤，表现为角膜上皮热损伤、内皮和基质深层损伤。激光的波长、曝光时间、能量密度、光斑大小等参数最终通过激光辐射的方式作用于生物组织，产生生物学效应。其中，光热效应最为常见。已有报道表明，糖尿病视网膜病变行视网膜激光光凝术后瞳孔调节异常主要与睫状短神经的热损伤有关[10-12]。但目前关于虹膜激光是否对角膜神经有影响的文献报道罕见。

2.2 白内障手术及其联合房角分离术

常用的白内障超声乳化摘除联合人工晶体植入术（Phaco+Iol）的切口有巩膜隧道切口和透明角膜切口。张司等[13]认为白内障巩膜隧道切口和透明角膜切口部位及深度的不同，造成的角膜神经损伤不同，术后角膜知觉恢复也不同。巩膜隧道切口位于距角巩膜缘2 mm 的上方巩膜，对上方角膜神经的损伤较小，只有制作内切翻时，穿刺刀才会离断少数基质内的神经纤维，而上皮内神经末梢，上皮下神经网和大部分基质内的神经纤维均没有受到离断损伤。而透明角膜切口破坏角膜缘干细胞及角膜上皮功能，离断上皮下密集的神经网与角膜边缘的粗大神经及其发出的神经末梢，使各层次的神经纤维均受到离断损伤[8]。由于制作隧道时，角膜神经受到的为钝性损伤，这种钝性损伤产生的神经变性不同于神经离断发生的损伤及变性，它会迅速完全恢复。

当白内障超乳联合人工晶体植入术同时在房角镜下行房角分离时（Phaco+Iol+GSL），由于GSL 是对虹膜进行的操作，术后前房炎症会重于单纯超声乳化，如前房纤维蛋白渗出、眼压增高和黄斑囊样水肿[14]。目前报道单纯房角分离是否对角膜神经有影响的相关文献罕见。

2.3 滤过手术及术中用药

根据《我国复合式小梁切除术操作专家共识（2017年）》[15]： 巩膜瓣制作和切口位置在距角巩膜4 mm，它对眼球上方角膜神经的损伤较小，当穿刺刀刺入时，少数神经纤维会被离断，而整个眼球上皮内神经末梢及大部分基底膜内的神经纤维均未损伤，因为与巩膜隧道切口对应的角膜区还分布着其他角膜神经的重叠枝，故术后角膜神经很快恢复。

丝裂霉素C（MMC）是一种抗代谢药物，长期应用于青光眼手术中，发挥预防瘢痕形成和纤维化的作用。Medeiros 等[16]对28 只新西兰兔角膜进行处理后，发现术后早期MMC 神经毒性较轻，在准分子激光角膜切削术（PRK）联合使用0.02% MMC 术后1 个月及单纯上皮清创联合MMC 治疗后没有持续出现神经毒性。这一发现与MMC 在角膜中使用的长期安全性研究一致[17]。还有文献报道MMC 对眼睛和其他组织的神经毒性呈剂量依赖性。如Sui 等[18-19]为确定MMC的安全浓度范围进行实验，结果表明，椎板切除术中局部应用低浓度MMC（0.1～0.5 mg/mL）是安全的，但高浓度MMC（0.7 mg/mL）对周围神经结构有潜在的安全风险。Mackinnon 等[20]发现在电镜下大鼠坐骨神经组织结构和人周围神经无明显差别。因此在复合式小梁切除术中，常规使用的低浓度MMC 对角膜神经可能是安全的，没有远期影响。近年来，有研究显示，MMC 有可能改善周围神经系统的神经再生，减少角膜损伤和感染后的侵蚀形成[21]。

氟尿嘧啶属于纤维抑制剂类药物，可干扰蛋白质的合成，眼组织的纤维细胞和上皮细胞也受其抑制作用[22]，抗瘢痕效果明显，应用时间和药效呈正相关[19]。5-氟尿嘧啶的眼部主要副作用表现为滤过泡缝线处渗漏、角膜水肿、上皮缺损、浅前房等[23]。有个案报道[24-25]氟尿嘧啶致骨髓抑制、神经和视神经毒性，目前报道5-氟尿嘧啶对角膜神经具有损伤作用的文献较少。

2.4 睫状体冷凝术及光凝术

睫状体冷凝术主要是利用冷效应来破坏组织细胞，使睫状上皮、睫状体血供受到破坏，从而达到房水分泌减少的目的，同时冷冻时角膜缘神经组织也可被破坏，起到缓解疼痛的效果。因此，睫状体冷凝术可破坏角膜神经。但目前已经较少使用睫状体冷凝术。

经巩膜睫状体光凝术是目前临床上治疗难治性青光眼的常用手段，其降压机制是通过激光经巩膜破坏睫状突上皮细胞和毛细血管，减少睫状体血液灌注量，使房水的生成减少，激光光凝后睫状体组织萎缩，脉络膜上腔房水引流增加，葡萄膜、巩膜的房水外引流增加。Maslin 等[26]比较微脉冲和连续波经巩膜睫状体光凝术（CWCPC）对人尸眼睫状体及其邻近结构的急性组织学影响，发现CWCPC 热诱导的变化主要涉及纤毛疏松结缔组织基质、毛细血管网、平滑肌、色素纤毛上皮的基底膜，偶尔延伸至虹膜根部。微脉冲经巩膜睫状体光凝术（MPCPC）热诱导的改变主要局限于外层着色的纤毛上皮的基底膜，而保留剩余的纤毛。均未发现CWCPC、MPCPC 在结膜、巩膜、小梁或Schlemm 管中有组织病理学影响。尽管Raivio 等[27]研究显示在没有影响角膜感觉神经的诱发因素下，传统经巩膜睫状体冷凝手术前后的眼角膜知觉和角膜神经密度无统计学差异，但是目前没有组织学研究评估传统经巩膜睫状体光凝术后的角膜神经。然而，有个案报道[28]有角膜知觉减退诱因的患者在行传统经巩膜睫状体光凝时发生神经营养性角膜炎，从而导致角膜知觉下降。近年也有报道[29]MPCPC 后发生神经营养性角膜炎，这些都可能与继发性睫状长神经损伤有关，为了避免并发症，必须尊重推荐的治疗参数，必须特别注意有危险因素的患者，建议在功率方面使用较小参数，同时在进行激光时，避开3 点和9 点位置，避免探针太靠近角膜缘。

2.5 微创手术

微创性青光眼手术（MIGS）比传统滤过性手术更为简单，可重复性高，减轻患者用药负担、经济负担，并发症相对减少，成为青光眼手术未来发展的方向[30]。但MIGS 的远期疗效仍未得到长期、大规模、精确的临床评估。查阅大量文献发现国内外对微创青光眼手术并发症研究中罕有涉及角膜神经，未来需要进一步探索。

3 角膜神经的修复和再生

目前，神经损伤之后的修复与再生也已成为研究的热点。羊膜提取物眼药水[31]和血液制品如自体血清、富血小板血浆等可外用，为神经再生和角膜创面愈合提供关键元素（如神经生长因子、P 物质、表皮生长因子、纤连蛋白）。作为最后的手段，角膜神经再生的新型手术可以用身体其他部位的供体感觉神经重新支配角膜，可以迅速改善角膜知觉和眼表健康[32]，但技术上具有挑战性。

4 小结

本文主要综述青光眼不同手术治疗对角膜神经损伤的影响并探讨机制。由于角膜神经损伤后会引起角膜知觉减退，导致干眼症状，近年来干眼在我国的发病率逐渐上升，但各级眼科医师对于干眼的认识及诊疗水平存在较大差异。干眼治疗以对症治疗为主，远期疗效欠佳。因此，从预防干眼的角度分析，临床上对于青光眼患者需要注意术前、术中及术后眼表的保护，在病情许可条件下，可选择对眼表损伤小的手术。同时，注意术中、术后使用MMC 和5-氟尿嘧啶的时间、频率、安全浓度等。此外，微创青光眼手术多数新型术式主要针对开角型青光眼患者，未来期待出现新的术式以适合闭角型青光眼患者。