帕金森病影像学生物标志物的研究进展

王正阳 刘 颖 沈丽华

1）泰州市人民医院，江苏 泰州225300 2）南通大学附属医院，江苏 南通226001

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是目前仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的第二大神经退行性疾病。据专家预测，到2030年中国PD患者将占到世界PD总数的一半［1］，给家庭和社会带来沉重的负担［2］。目前PD临床诊断主要依据患者后来出现的运动迟缓、静止性震颤、肌强直、姿势障碍等临床症状［3］，易被误诊。ADLER等［4］采用临床病理作为PD诊断的金标准，发现PD病程＜5 a的患者首次诊断PD的正确率低，仅为53%。而当患者出现运动症状时，纹状体多巴胺递质减少＞80%，多巴胺能神经元丢失达50%，病情已经恶化，早已错过最佳干预时机。因此，早期诊断PD显得愈发重要。

生物标志物可被用于疾病的早期诊断、疾病进程的监测［5］，目前尚无公认的明确的生物标志物能够预测PD［6］。目前研究较成熟的PD生物标志物主要包含血液、脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）和影像学生物标志物。血液标志物中，有针对炎症免疫、氧化应激、路易小体（Lewy body，LB）蛋白、神经营养因子等PD发病机制的生物标志物，如重组人α-突触核蛋白（recombinant human α-syn，SNCA）［7］、α-突触核蛋白（alpha synuclein protein，α-syn）［8］、微RNA（microRNA）［9］和8-羟基脱氧鸟苷（8-hydroxy-2’-deoxyguano sine，8-OHd G）［10］等。脑脊液生物标志物中，目前最受认可的是CSF中Aβ1-42［11］和tau蛋白［12］等。CSF能综合反映内环境的稳定性及脑组织的代谢情况，但经由腰穿获取，多反复采集对人体有侵袭损害；血液采集临床上更易接受，但血浆中蛋白种类丰富，在一定程度上干扰对较低浓度蛋白的鉴定。总而言之，仅通过血液、脑脊液生物标志物，准确预测PD殊为不易。

目前随着PD诊疗的日益规范，脑的结构及功能影像学检查越来越不可或缺，并有助于诊断PD及判断预后［13］，但目前关于PD影像学研究的总结较少。本文就有关预测和诊断帕金森病影像学生物标志物的研究进展进行综述。

1 经颅脑实质超声

黑质（substantia nigra，SN）是PD神经病理中最重要的结构之一，黑质中神经元的丢失和多巴胺含量的缺乏通常导致运动障碍的发生［14］。通过经颅脑实质超声（transcranial ultrasound，TCS）观察黑质结构，＞90%的PD患者在TCS检查中可见异常的SN高回声信号（SN+），将此特征用于诊断PD正确率较高［15］。TCS判断受试者是否存在SN+的指标包括定性、定量评价。定性评价采用BARTOVA提出的分级法［16］，定量评价有两种，最常用的是采用中脑平面SN+的面积进行评价［17］。最新的荟萃研究表明，SN+对于诊断PD的特异性为85%，敏感性为84%；区别健康人群与PD的特异性为89%，敏感性为85%；区分帕金森综合征与PD的特异性为74%，敏感性为82%，有力证实了TCS对早期诊断PD的价值［18］。TCS在PD与运动障碍性疾病的鉴别上也极具潜力，如多系统萎缩通常具有正常SN和脑室大小；进行性核上性麻痹及Richardson’s综合征亚型的SN+的阳性率低，第三脑室扩张；快动眼期睡眠行为障碍的SN回声减低等［19-20］，通过这些特征可以帮助临床医生鉴别诊断PD。

TCS是极具潜力的能够预测和诊断PD的影像学检查，但TCS检查需要一定的颞窗条件，中国约15%的人群颞窗条件不足［21］，需要未来技术的进步解决这一问题。

2 经颅磁刺激

经颅磁刺激技术（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一项非侵袭性、可靠的脑刺激技术，已被广泛地应用于PD的治疗［22］，同时在鉴别诊断PD方面上也极具潜力。

研究人员运用单脉冲TMS刺激一侧大脑半球运动皮质，通过测定运动阈值（motor threshold，MT）、运动诱发电位（motor-evoked potentials，MEP）波幅和中枢传导时间（central motor conduction time，CMCT）等评价指标，可以进行PD等神经系统疾病的诊断治疗［23］。早期PD病人首发症状若表现为肌强直，临床医生检查几乎难以确诊，倘若运用TMS检查，发现患者与肌强直增强现象相关的静息运动阈值（resting motor threshold，RMT）降低，MEP增高［24］，有助于判断患者早期肌张力变化。

3 结构磁共振成像

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是一种无创、无辐射的影像诊断技术，已大量用于PD的诊断和随访检查。用于检测PD的磁共振常用序列和后处理技术主要包括磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI），定量磁敏感图（quantitative susceptibility mapping，QSM），弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）等。

SWI是能反映组织间磁敏感性差异对比的序列，而且对铁特别敏感，能够清楚地展示铁异常沉积部位的信号改变。SWI利用不同组织间磁敏感性的差异产生图像对比，半定量显示脑内铁沉积的分布。通过SWI和相位值分析提示各脑区的相位值与脑组织的铁含量密切相关［25］，且PD病人和健康人相比存在黑质脑区铁的异常沉积，临床表型和中脑黑质铁沉积无关［26］。利用SWI发现在多系统萎缩-帕金森型（multiple system atrophy Parkinsonism type，MSA-P）患者中，铁沉积的程度较PD更显著，尤其是在壳核和丘脑枕，有助于临床医师鉴别诊断PD［27］；同理，发现早期和中晚期PD患者的黑质和苍白球中的铁含量与Hoehn-Yahr分级评分呈正相关，有助于早期诊断PD和评估疾病的严重程度［28］。

QSM是近年来在SWI基础上发展起来的一项较新的技术，相较于传统的SWI，QSM可以更精确捕捉到脑内铁含量的微小变化，空间图像对比度、灵敏度及可信度均大大提高［29］。在PD患者中，黑质体区域由于铁病理性的沉积、信号增高，与周围组织间信号鲜明的对比消失，界限也产生不同程度的模糊，这在一定程度上间接反映了多巴胺能神经退变所致神经黑素减少，因而从神经黑素上释放的游离铁增多。由此可见，QSM不仅可以早期发现、诊断PD，还可用于评估PD患者的预后及神经系统的损害情况。

DTI具有活体非侵入性的特征，通过计算脑组织内水分子扩散的方向及程度，呈现不同脑组织水分子的弥散特性，从而判断脑白质纤维结构的完整性，可以定量计算其损害程度，以便对PD进行诊断及预后评估［30］。由于PD患者主要损害黑质纹状体环路、中脑边缘系统及中脑皮质系统白质纤维束，PD患者黑质、尾状核、苍白球、壳核等区域部分各向异性指数（fractional anisotropy，FA）值会在早期有所下降；FA值降低则提示水分子在脑组织中弥散所受限制越小，则表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值越高；弥散所受限制越大时，FA值越高、ADC值越低。所以，应用ADC值和FA值可以为PD颅内微细结构和细胞功能的变化提供客观证据，研究表明FA值及ADC值的改变会先于PD运动症状的出现［31］。随着影像设备的快速更新及成像技术、图像处理软件的不断提高，DTI凭借其非侵袭性、方便快捷、可重复等优点，在PD早期诊断及疾病进程中占据不可或缺的地位，有很大的临床应用前景。

4 功能磁共振成像

通过功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）临床诊断PD的依据尚不充分，但仍是鉴别诊断PD的前沿热点。静息态功能磁共振（resting-state fMRI，rs-fMRI）是通过MRI采集患者清醒静息状态下的血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）信号，评估大脑神经环路和区域性的功能［32］，方便临床医生尽早评估PD等神经变性病。运用rs-fMRI可以计算多种脑活动属性，如低频振幅、低频振幅比率及局部一致性等，从而进一步评估不同脑区功能活动的同步性，即功能连接［33］，为研究PD运动认知功能受损及脑网络的复杂模式改变提供了影像学基础［34］。在rs-fMRI中，应用关联向量回归（relevance vector regression，RVR）定量预测PD患者病情严重程度［35］，为PD的个体水平研究提供了新的助力，并能够解决对不配合PD患者的病情评估问题，对于帮助临床评估有着巨大的潜在应用价值。尽管fMRI潜力巨大，但目前研究可重复性差，仍需长程的大样本研究进一步证实。

5 磁共振波谱分析

磁共振波谱分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）通过MRI和化学移位作用，反映脑神经元和胞膜功能的改变及代谢异常，可无创性检测脑内神经元的缺失程度［36］，为黑质纹状体系统神经元变性提供证据。

迄今氢质子磁共振波谱（1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）技术最为成熟，临床应用最为广泛。1H-MRS主要检测N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、肌酸（creatine，Cr）、胆碱复合物（choliine，Cho）等代谢指标，NAA是评估神经元损伤严重程度的生化指标，Cho、Cr反映神经细胞的损伤程度。Cho/Cr、NAA/Cho、NAA/Cr比值改变说明脑神经元出现异常，可在PD患者黑质、苍白球、海马区、前额叶等部位观察到［37］，有助于早期诊断PD［38］。同时有研究表明非典型帕金森综合征（atypical Parkinsonism，APS）患者的NAA/Cr比值显著低于PD患者及健康组［39］，这将帮助临床医生更准确地诊断PD。

6 脑功能显像

脑功能显像主要包涵正电子发射计算机断层成 像（position emission computerized tomography，PET/PET-CT）和单光子发射计算机断层成像（single-photon emission computed tomography，SPECT），对PD的鉴别诊断起着越来越大的作用。脑功能显像技术主要分为多巴胺（dopamine，DA）神经递质显像，多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）显像，葡萄糖代谢显像等。18F-dopa PET可以直观显示PD患者体内DA显著减少，尤其是在PD刚刚发生发展时［40］。18F-FP-DTBZ PET可以通过检测Ⅱ型囊泡单胺转运体（vesicular monoamine transporter，VMAT）显示多巴胺神经元的丢失情况［41］，可在PD患者的黑质、壳核、尾状核等部位观察到这一现象［42］。PD患者随病情进展，尤其是认知功能的下降，其脑葡萄糖代谢程度下降愈发增加［43］，18F-FDG PET进行特殊处理可获得PD相关脑葡萄糖代谢模式（Parkinson’s disease-related pattern，PDRP），有助于鉴别诊断PD［44］。

7 131碘-间碘苄胍心肌显像

PD的主要病理学特征表现为LB及α-syn形成，累及心脏交感神经，导致心脏交感功能下降，失神经支配，引起PD患者心肌摄取率降低［45］。131碘-间碘苄胍（131I-metaiodobenzylguanidine，131I-MIBG）心肌显像是非侵袭性的直观评估心脏交感神经功能的影像学检查［46］。通常采用131I-MIBG注射早期（15 min）和延迟期（4 h）2次成像结果，计算心脏/纵隔比（heart to mediastinum ratio，H/M），用来表示131I-MIBG心肌摄取率，通过早期PD患者131I-MIBG心肌摄取率显著下降这一特征［47］，帮助早期诊断PD。

PD主要累及周围节后交感神经，131I-MIBG心肌摄取率明显下降。多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）主要累及中枢神经系统节前交感神经，节后交感神经损伤不明显，131I-MIBG心肌摄取率下降不明显［48］。AD、皮质基底节变性（corticobasal degeneration，CBD）、进行性核上性麻痹（progressive superanuclear palsy，PSP）等神经变性病同样表现为131I-MIBG心肌摄取率轻度下降或不变化［49］，证实131I-MIBG在鉴别诊断PD上应用广泛，潜力巨大。

8 总结与展望

神经功能影像学对于PD的早期诊断及鉴别具有较大的价值，但缺乏特异性及灵敏性。理想的生物标记物应在临床实践中具备可行性，应具有合理的单独测试或组合效果，在多个研究队列的结果均有显著性，尤其是在神经病理研究中被证实［50］。但直到今日，PD的发病机制尚不明确，所以无法简单的用影像学生物标志物作为PD的单一预测因子。

尽早识别，早期干预，有利于提高PD患者的预后及生存质量，因此开展大规模的长程研究，从而进一步发现特异性、敏感性更高的生物标志物或标志物组合，显得愈发重要，如采用MRI影像标志物、PET或SPECT结合认知功能量表与非运动症状问卷、氧化型CoQ10与总CoQ10比值等相结合的生物标志物对PD进行联合诊断。在这个方向上的研究无疑将成为新的热点，或将为PD诊疗带来新希望。