坏死性小肠结肠炎与新生儿脑损伤

周 川 冯百岁

郑州大学第二附属医院，河南 郑州450003

坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生儿期常见的致死性胃肠道急症，其在活产儿中的发病率为0.9‰～2.4‰，主要发生在早产儿中，超低出生体质量儿（ELBW）中发生率约10%，其中50%～70%的患儿需要手术治疗［1-2］。 随着新生儿重症医学的发展，极低出生体质量儿（VLBW）存活率明显提高，但NEC 仍是这一群体的潜在严重并发症。NEC 不仅是一种严重的消化道急症，还能并发多种后遗症，包括全身的炎症、缺氧、缺血和多器官功能衰竭。NEC 还可以引起远期生长发育落后，还可造成精神运动发育迟缓，如运动、感觉和认知障碍等，手术治疗预后更差。

NEC 与神经发育不良的风险增加有关。这种损伤可通过多种机制发生，包括但不限于营养不良、炎症、缺氧/缺血、继发于凝血功能障碍的颅内出血等。预防NEC 及其相关脑损伤的研究尚未取得明显进展。因此，为更好地了解其发生机制以及早期发现和干预，对于优化此NEC 患儿的神经系统结局至关重要。本文首先回顾NEC与神经发育障碍风险增加的相关证据，然后就发生原因的研究进展作一综述。

1 NEC与神经发育障碍的关系

NEC与神经发育障碍之间的关系在许多研究和系统综述中都有记载。最近的一些对照实验研究表明NEC 与神经发育障碍之间存在显著的相关性。WADHAWAN 等［3］发现在矫正胎龄36 周，Ⅱ或Ⅲ期NEC 的早产儿与对照组相比，神经发育障碍的风险明显升高。DILLI 等［4］研究发现，与对照组相比，患NEC 的极低出生体质量儿中位智力发育指数（MDI）和神经运动发育指数（PDI）得分显著降低。在NEC的一小部分极低出生体质量幸存者中，DIVYEN等［5］研究发现，与无NEC 的对照组相比，NEC 患儿在12和20 个月时神经发育显著延迟。SALHAB 等［6］研究显示，与对照组相比，患NEC的ELBW在矫正胎龄18个月时的平均PDI 显著降低；2 组MDI 无显著差异，Ⅱ期和Ⅲ期NEC 之间的MDI 或PDI 也无显著差异。一篇系统综述发现，与无NEC的早产儿相比，NEC早产儿在矫正胎龄1 a后的神经发育损害明显升高［7］。COLLEEN 等［1］研究发现，与没有NEC 的同年龄匹配患儿相比，有NEC的患儿神经发育受损可能性更大，特别是脑瘫、视觉、认知和精神运动发育障碍的风险增加。

外科手术治疗与保守治疗的NEC患儿神经发育结局存在更多的不一致性。DILLI等［4］研究未发现2组间神经发育结果有显著差异。同样，在一个大型的单中心回顾性研究中，SHAH 等［8］发现，患NEC 和自发性肠穿孔（SIP）的ELBW神经发育损伤的风险增加（Bayley 测量测试），药物治疗和外科NEC 组之间神经发育结果无显著差异。相反，HINTZ等［9］一项大型回顾性分析显示，外科NEC 组不良神经发育结局风险较药物治疗NEC 组增加，与未诊断NEC 的患儿相比，接受手术的NEC 患儿在Bayley 测试中显示MDI＜70 和PDI＜70 的风险增加，并在校正后的18～22个月时出现神经发育障碍。REES等［10］研究发现，与药物治疗NEC 组相比，外科NEC 与神经发育受损的风险更高。

新生儿期经血培养证实感染与不良神经发育结局的发生率增加有关，而有NEC 的患儿经血培养证实发生败血症的发生率明显较高［11］。MARTIN等［12］在极低出生体质量年龄组新生儿（ELGAN）研究中的一项大型前瞻性队列研究中探讨了这种关系，在接受NEC 手术的早产儿中，尤其是同时存在晚期败血症的情况下，神经发育障碍、脑瘫和小头症的风险增加。还有其他的一些研究支持这种关联，如NEC 与脓毒症之间的关联［2，5，7-8］。据报道，其他常见的早产并发症也与NEC 有关，包括插管时间长［5］、慢性肺病［2，8］、脑室内出血［7］、早产儿视网膜病变［7］、住院时间更长［2，5］。无论是NEC导致的结果，还是在NEC基础上合并上述疾病的影响，这些都增加了患儿发生神经发育障碍的风险。

2 NEC影响神经发育的潜在机制

妊娠晚期和新生儿期是大脑快速和持续发育的时期，被认为是优化发育的“敏感时期”。大脑由不同的解剖区域组成，每个区域都有自己独特的发展“关键期”。每个单独的区域必须以对时间敏感的方式进行发育，以实现大脑不同区域的协调发展和协同工作［13］。妊娠中晚期大脑发育迅速，包括神经发生、神经元迁移、成熟、凋亡和突触形成［14］。因此，早产儿在这些过程中特别容易受到干扰，包括营养不良、低灌注、缺氧/缺血以及炎症过程所伴随的细胞毒性作用。作为一种主要发生在早产儿的疾病，NEC与神经发育障碍之间存在显著关系的证据不足为奇。这种联系可能是多因素的，主要包括营养性和非营养性损伤。这些影响因素发生的时间、严重程度和持续时间将决定脑损伤发生的具体位置和对相应功能的影响。

3 NEC影响神经发育的营养因素

营养在大脑发育中起至关重要的作用，并且是可以控制的少数因素之一。早产儿良好的营养摄入可以减少很多并发症的发生，但NEC 患儿并没有明确的最佳营养管理方案。由于多种原因被诊断为NEC 的患儿常有营养不良的风险，其不仅营养摄入减少，而且可能在NEC后有持续的胃肠道黏膜损伤，导致营养吸收减少。这些患儿在疾病的急性期通常有很长一段禁止肠内营养。肠外营养是取代肠内喂养的主要营养形式。NEC 及其治疗有可能引起能量、蛋白质和微量元素等代谢的根本变化，从而破坏营养平衡。对于血糖的控制，需要限制葡萄糖输注速率。静脉摄入营养时，脂类的摄入是热量的重要来源，但长期肠外营养可能引起的胆汁淤积，也常会限制脂肪的摄入。

对早产儿能量需求的研究较少，但由于细胞耗氧量增加和负氮平衡，成人脓毒症患者表现出对更高能量和蛋白质输送的需求［15］。由于蛋白质在非体脂（FFM）增殖、神经发生和神经元分化中起重要作用，因此其地位尤为重要［16］。已有研究表明蛋白质在刺激神经元生长因子包括胰岛素样生长因子-1（IGF-1）中起作用。IGF-1 水平升高与早产儿异常行为认知的风险降低有关［17］。在一项针对外科手术NEC 患儿的多中心队列研究显示，外科手术NEC 患儿的高蛋白供应与头围增加有关，而头围是大脑生长的重要指标［18］。这些研究发现支持蛋白质在大脑生长中的重要作用，而蛋白质以外的大量营养素和微量元素的价值同样不应被忽视。铁和锌是NEC患儿受影响较大的许多微量元素中的两种［19］，炎症状态下铁调素（hepcidin）的激活会显著改变铁的吸收和转运，而NEC后由于肠道吸收的减少，锌的含量也会受到影响。铁和锌的缺乏可导致神经发育障碍和生长发育不良。这些营养素缺乏会影响患儿的身体和大脑发育。

鉴于营养素在大脑发育中的重要性以及NEC后营养缺乏的高风险性，有必要进一步研究以优化NEC 患儿的营养管理，这些可能包括评估NEC患儿增加的蛋白质需求。现有的营养策略研究表明，在早产儿中使用优质蛋白是安全的，并可改善预后［20］。确定营养供应的种类和持续时间，对实现NEC 患儿的持续生长和优化神经发育状态也会有一定帮助。

4 NEC影响神经发育的非营养因素

4.1 生长与神经发育 在没有NEC的早产儿中，加强营养支持也可能会出现生长发育迟缓，高达79%的极低出生体质量儿在纠正胎龄36周后体质量仍低于正常体质量的第10百分位［21］。与健康的新生儿相比，患病的新生儿更容易发生生长不良和神经发育障碍［22］。NEC患儿生长不良的潜在病因和神经发育障碍的风险可能是多因素的。除在疾病的急性期能量摄入不足以及由此导致的营养不良外，其他非营养机制，如炎症和改变营养需求、细胞代谢的改变，也可能在生长发育变化中发挥重要作用［18］。患儿一系列的生理变化，包括炎症因子增多和急性应激时激素的释放，可提高短期生存率，但可能不利于长期的生长和发育［23］。在疾病与生长不良、神经发育障碍风险之间关系的研究中，有学者认为与生长激素（GH）轴变化有关。危重症患儿对生长激素产生相对抵抗，表现出生长激素水平升高，而IGF-1水平降低［24］，所以较高的IGF-1 水平可能与改善神经发育结局相关［25］。

尽管可以从其他疾病的研究中推断出一些结果，但有关NEC 患儿特有的神经发育结局相关性的随访研究很少，而且结果不一致。有研究显示，与对照组相比，仅在NEC 需要手术治疗的ELBW 中发现有明显的生长不良，而在接受NEC 药物治疗的患儿中则没有。另两项研究未发现NEC幸存者与无NEC的对照患儿在体质量、身高或头部生长方面有显著差异［6］。对生长、炎症和激素变化的进一步研究有助于更好地理解非营养因子在NEC患儿生长和神经发育结果中的作用。

4.2 炎症与神经发育 局部组织和血液循环中促炎细胞因子水平的升高与NEC 的发病有关。有假设认为，肠道黏膜屏障功能受损可引起炎症介质和细菌进入机体，导致全身炎症反应。疾病严重程度与神经发育不良相关性的研究支持这一理论［8］。普遍存在的具有促炎、抗炎、转运、生长和损伤修复作用的信号分子，包括细胞因子、趋化因子和生长因子，与机体的感染和脑损伤之间的联系有关［26］。一项针对受NEC 影响患儿的多中心研究发现，血清促炎细胞因子水平的升高与生长发育不良的风险增加有关［27］。母亲和（或）新生儿的炎症或感染也会出现类似的现象，在一些队列研究和荟萃分析中，这些患儿也被证明具有更高的长期神经发育损害风险，特别是脑瘫。

脑白质损伤通常表现为脑室周围白质软化（PVL），是早产儿脑损伤的常见表现形式［28］。脑白质损伤的潜在致病机制包括脑缺氧/缺血、全身感染或炎症，以及少突胶质细胞前体的易损性，特别是胎龄28～32周，大脑小胶质细胞的激活也达到高峰，在全身炎症的情况下小胶质细胞的激活会增强，并导致持续的损伤［29］。研究表明PVL与母体宫内感染合并胎儿全身炎症或新生儿全身炎症有关［30］。

4.3 肠道菌群、炎症和大脑发育 肠道菌群在NEC的预防、发病机制和神经发育中的作用需受到重视。肠道菌群是由数万亿个微生物组成的复杂的群落，在肠道上皮屏障功能和肠道免疫系统的发育中发挥重要作用。研究表明，肠道的微生物和大脑发育之间有着重要的联系［31］。新生儿的肠道微生物群与产妇健康状况、产前感染、抗生素应用和早产有关［32］。患儿的分娩方式、营养类型和早期使用抗生素会改变肠道菌群的组成，并可能产生长期影响［33］。早期接触抗生素已被证明能显著改变新生儿肠道菌群的类型。有证据表明，与其他临床因素相比，抗生素治疗对肠道菌群的影响更为显著和持久［34］。

NEC 的局部肠道损伤、禁食和抗生素治疗都会对患儿的肠道菌群造成严重的影响。肠道菌群的改变可能会加剧炎症，破坏肠屏障功能，延缓愈合。此外，受干扰的肠道菌群有可能通过炎症影响神经发育，并可能对中枢神经系统产生直接影响。最近有学者通过动物模型研究肠道菌群改变与大脑发育之间的联系，揭示了这种关系的潜在机制，包括与神经传递、突触可塑性和代谢、应激激素释放有关的基因和蛋白质表达的变化，或通过迷走神经传递神经信号［35］。但还需要进一步的研究确定这些关系是否存在于人类体内，并探索这些潜在的重要生理变化与肠道微生物群改变相关的功能序列。

4.4 其他因素 有学者观察到外科手术NEC 患儿患神经发育不良的风险增加，这种关联可能与术后炎症反应增强、麻醉相关神经毒性的可能性或疾病过程的严重性有关（需要手术表明NEC 处于晚期）。 此外，手术的类型可能对包括神经发育在内的长期结局产生影响。 一项多中心队列研究比较了NEC早产儿的初次剖腹手术和放置腹腔引流导致死亡或神经发育损害的风险，数据显示更倾向于剖腹手术而不是腹膜引流［36］，这可能是由存在二次手术的风险而长期口服抗生素或其他不确定因素引起。比较开腹手术和放置腹腔引流的其他研究集中于病死率、肠外喂养和住院时间等方面，麻醉相关神经毒性的问题也尚未解决，需要大型多中心的随机对照试验来确定。在动物模型中已发现，麻醉药会增加暴露后神经细胞的死亡，部分研究中已注意到随后的神经系统异常［37］。

在介导NEC与神经发育之间关系的多因素假说中，有人提出NEC 可能只是其他危险因素的一小部分，或仅仅是间接危险因素。如使患儿易患NEC 的肠道不成熟可能是大脑成熟度和脆弱性的指标，NEC 可能只是患儿NICU 住院期间疾病严重程度的标志［8］。不管NEC本身在不良神经发育结局的风险中扮演何种角色，受此病影响的患儿都需要密切随访。

总之，NEC 仍是一种重要的威胁生命的疾病，主要影响早产儿，并可能导致终身后遗症。NEC 患儿神经发育不良的风险增加，这种关系可能是多因素的，包括营养因素和非营养因素。NEC 幸存者需要长期随访以监测神经发育水平，确保能做到及时干预。