三阴性乳腺癌的中西医结合治疗现状

孙小虎 付均如 汤晶晶

1.天津医科大学肿瘤医院 国家肿瘤临床医学研究中心，天津 300060；2.天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津 300060；3.乳腺癌防治教育部重点实验室，天津 300060；4.天津中医药大学，天津 300193

2006年，Bryan 等[1]率先对三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）做出如下界定：孕激素受体（progesterone receptor，PR）、雌激素受体（estrogen receptor，ER）、人类表皮生长因子受体（human epider mal growth factor receptor-2，HER2），这三类表达皆显示阴性的乳腺癌即为TNBC，也可将TNBC 理解为ER、PR 表达以及HER2 分子靶点皆缺失的乳腺癌亚型[2]。TNBC 在临床特征、病理表现以及分子分型方面更具特殊性，为近些年乳腺癌治疗方面难度最高的一类。相较其他类型，TNBC 的侵袭性更强，且其预后不佳，其主要表现为肿瘤体积大、软组织和内脏远端转移概率很高、生长速度快、局部复发早、病理分级差、无病生存期短、恶性程度高等；还有，相较非TNBC 患者，TNBC 患者的5年内死亡率明显偏高[3-4]。

现在，用于治疗乳腺癌的疗法涉及手术疗法、免疫疗法、放射疗法、靶向疗法、新辅助化疗、内分泌疗法、辅助化疗等。研究发现[5]，在TNBC 中只有1/5 的侵袭肿瘤类型表现出化疗敏感性，同时受到TNBC 无ER、PR 和HER2 表达影响，故针对其他类型乳腺癌的内分泌疗法和靶向疗法对TNBC 是无价值的，因此至今还未形成标准的治疗方案。但是关于TNBC 治疗方面的研究从未间断，TNBC 已成为乳腺癌亚型研究中的一大课题。

近些年，在治疗TNBC 方面，中医药取得了一定的疗效，基于扶正祛邪层面分析：除了可使由放疗、手术所致的不良反应与并发症缓解（扶正）；还可使TNBC复发转移率下降（祛邪），使此类患者的生存质量得到显著改善，使生存率提升以及生存期延长。在中医领域，TNBC 所归范畴包括“乳岩”“石榴翻花疮”“乳石痈”等，统一历代医家的认知发现，此病同肝、肾、脾与冲任存在紧密联系，在此病的辨证分型方面，现今还缺乏统一标准，通常存在以下分型[6]：正虚毒炽证、冲任失调证、肝郁痰凝证等。刚发病时，以“邪实”为主，另邪毒、气滞、血瘀与痰凝互结；发展至中期，为正虚邪实兼具，邪气愈盛，伤及正气；发展至晚期，表现以“正衰”为主，但依然存在毒瘀问题。通过归纳古代专著，对其治则治法可进行如下划分：初期宜疏肝解郁、软坚散结、利脾清痰；中期宜清痰祛瘀；后期宜扶正祛邪、益气养血[7]，基于中医辨证论治思想，行个体化治疗。

针对TNBC 治疗的困局，现阶段笔者推崇按期、分阶段的贯穿诊断、评估、治疗、随访等各环节的全程中西医结合干预，把握病情，抓住主要矛盾，中西医互补，使TNBC 的辨证施治更精准全面。就TNBC 而言，现今局部控制的首选疗法依然为外科手术疗法。所以，笔者认为在临床上应采用多学科联合的治疗方法，即以手术疗法为主，同时辅以中西医结合疗法。

1 TNBC 的外科手术治疗

TNBC 的外科疗法中存在诸多不同术式，诸如根治术、单纯乳房切除术、扩大根治术、保乳术（breast conserving treatment，BCT）与改良根治术等。至于采用什么术式，既要考虑肿块的客观条件，又要兼顾患者的主观意愿。

有学者提出[8]，针对初期局部TNBC，若磁共振检查显示以局部性病变为主，同时病变处见清晰且光滑的边缘，再加上患者要求保乳，可行保乳术，以此来缩小乳腺的手术范围。相关研究发现[9-14]，对TNBC 患者行BCT（或全乳切除术）治疗后，不管是无病生存期（disease free survival，DFS），还是5年无复发生存期（recurrence free survival，RFS），抑或总生存率（overall survival，OS），皆未表现出显著不同。可见，TNBC不是行BCT 治疗患者预后的独立影响因子。因此，针对早期TNBC，所采取的疗法主要为低创伤性BCT 干预。今后BCT 疗法可能会发展成TNBC 患者局部治疗方面的第一选择。针对病变处边缘模糊或者切缘阳性的患者，建议选择全乳切除术，原因在于此类患者术后即便辅以放化疗，高复发转移率依然不会下降。针对Ⅳ期TNBC 患者能否从手术中获益，也是当前临床热议的话题。两项前瞻性实验[15-16]发现，首诊Ⅳ期乳腺癌患者进行原发灶手术治疗不会影响其OS，然而也有学者提出[17]，对Ⅳ期TNBC 患者行4～6 周期的全身治疗，如果肿物变小，应当建议行手术治疗，针对脑（或肺）转移可切除的寡病灶患者，也推荐实施手术干预。

总之，现今虽然尚无大样本临床试验结果证实手术干预可使Ⅳ期TNBC 患者生存期获益，但对肿物行手术切除治疗，除了能够削弱肿瘤负荷、提升生活质量，还能够提供更多的肿瘤生物学信息，对最佳疗法的选择有所帮助，同时是临床领域中具备探索价值的研究方向之一。针对转移性TNBC，首要考虑的问题为：缓解症状以及降低并发症发生风险，防止其他病变可能导致的伤害。TNBC 自身固有高侵袭性表现，可见其高复发转移现象的存在成为必然。为了明确转移性TNBC 采取手术治疗的预期效果，目前已经开始围绕该方面进行若干项相关实验，相信今后研究成果会在选择治疗方案方面给予一定指导。

2 TNBC 的放化疗

通常对于TNBC 的术后治疗而言，放、化疗属于主要手段之一，还有患者在局部手术治疗前，为缩小原发肿瘤的体积，可先进行全身的新辅助化疗。还有研究提及，术中化疗的实施，如在李江涛等[17-19]的临床报道中，对于TNBC 行手术切除+多西紫杉醇+奥沙利铂化疗联合疗法，可使TNBC 患者的局部肿瘤控制率得到提升，获得显著疗效。然而不管是放疗，还是化疗，均会导致患者的正常机体组织受损，使此类患者的免疫功能减弱。临床领域对TNBC 行中药疗法相关的研究数量不断增多。有研究发现，对于TNBC 术后患者，行中药辅助治疗，除了可使放、化疗期间的副作用减轻，还可有效改善此类患者的免疫功能，由此降低其复发率、转移率，监测患者的临床表现改善状况、影像学检查结果、肿瘤标志物等的结果显示，此联合疗法可获得显著临床疗效[20]。

2.1 TNBC 放射治疗

在TNBC 的局部控制方面也会使用放射疗法，此疗法可降低因未有效进行局部控制所致远端转移的发生率。诸多研究发现[21-23]，对TNBC 术后患者辅以放疗干预，能够使5年RFS、OS 与DFS 均得到提升。

但是，Kyndi 等[24]研究提出，TNBC 术后患者辅以放射疗法，相较于其他分子分型的乳腺癌，更易出现局部复发，所以与其他类型乳腺癌相比，在放疗的疗效方面，TNBC 患者的预后较差。Kyndi 等[24]研究发现，TNBC 可能存在诸多可阻抗放射治疗的信号途径与分子靶点。现今，在研究放射阻抗性相关机制方面投入了大量精力，以期对放射增敏分子靶点加以明确。当前针对分子靶点的研究重点为细胞生长相关分子靶点，包括表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）；同时还有基质金属蛋白酶等细胞外基质相关分子靶点；以及诸如环氧合酶等细胞侵袭转移相关分子靶点。它们将为提高TNBC 患者放疗敏感性做出重要贡献。此外，在放射疗法中，光动力技术以及热消融技术分别在稳定性、特异性方面表现不佳，从而限制了放射疗法的临床应用。现今，尝试借助纳米材料，实现保护性载体和靶向性配体的偶联，由此提升治疗期间上述两项技术的安全性与有效性，从而提高TNBC患者尤其BRCA1 突变患者对治疗的敏感性[25]。

2.2 TNBC 的化学治疗

有研究发现[26]，对于化疗，激素受体阴性乳腺癌患者的敏感度更高，故在治疗TNBC 患者方面主要采取化疗手段。此类患者的化学疗法主要涉及以下三类：

2.2.1 新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT） NACT 为近些年刚出现的一类新型治疗方法，是一种有可能从化疗获益的乳腺癌患者，于尚未手术局部干预前实施的全身化疗手段。可以缩小患者的原发肿瘤的体积，降低其分期，改善预后，甚至有术后病理呈现乳腺组织和淋巴结均未发现浸润性癌的病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）的情况[26]。

诸多研究均证实[27-29]，对于TNBC 患者而言，初始NACT（多西他赛+多柔比星与环磷酰胺）的应用，可使pCR 率提升。然而因紫杉类与蒽环类化疗药物的高剂量应用所致耐药性的出现，复发转移时，这两类药物的化疗有效性与敏感性皆显著减弱。因此在TNBC 的NACT 方面，含铂类化疗药的重要性日渐凸显，此类药物作用于肿瘤细胞后，可导致DNA 交联，由此切断DNA 双链，进而释放抗肿瘤效能，对于此类药物，乳腺癌易感基因突变的肿瘤细胞敏感度更高。经试验研究，Chang 等[30]发现，紫杉类+卡铂化疗法，在pCR 率方面，相较单一紫杉类治疗表现出明显优势。因此有理由相信，含铂类化疗药，今后有可能会取代TNBCNACT 中蒽环+紫杉醇疗法的应用；也证实了对于复发转移性TNBC 患者铂类药物具备有效性。而基于蒽环类与紫杉醇类，辅以铂类治疗，在NACT 中表现出良好的应用前景，与其他疗法相比，不管在总有效率（overall response rate，ORR），还是在不良反应等方面，其皆存在优势，是现今研究的主要方向。

2.2.2 辅助化疗 此疗法是存在化疗获益机会的乳腺癌患者于局部手术治疗后实施全身化疗的手段。现今而言，TNBC 患者依然缺乏良好预后，然而在选择辅助化疗方案上，基于相关研究的结果，在对TNBC 患者行辅助化疗时选择卡培他滨，同样能够使此类患者获益。有相关研究结果表明[31]，在NACT 中，应用紫杉醇与（或）蒽环类药物没有实现pCR 的HER2 阴性乳腺癌患者，行卡培他滨辅助化疗，可获得理想疗效，并且在安全性方面具备可控性，同时能够使OS 以及DFS 得到大幅改善。

值得欣慰的是，不断有新的非紫杉类微管抑制剂上市，包括艾日布林、LCL161，以及氟尿嘧啶衍生物TS-1 等[32-34]，且已证实上述药物在治疗方面具备一定有效性。

2.2.3 解救化疗 当前，转移性与晚期TNBC 的治疗难度较大，OS 不佳，尚未研究出具备针对性的化疗方案或药物，无法使此类患者的预后得到明显改善。但是，包括艾日布林、伊沙匹隆以及卡培他滨在内的部分新一代药物，在治疗上述患者方面可获得一定疗效。相关前瞻性临床研究[35-37]中，研究对象为既往使用紫杉类与蒽环类疗法的转移性TNBC 患者，经评估发现，上述三类药物对治疗研究对象均表现出一定的疗效。就作用机制而言，伊沙匹隆与紫杉类药物相似，可同微管蛋白结合，导致肿瘤细胞无法成功进行有丝分裂，进而造成肿瘤细胞凋亡；艾日布林为haichondrin的合成衍生物，haichondrin 则为源自深海的一类天然产物，其为黑色、属于海绵类的生物。艾日布林属于非紫杉类微管抑制剂，能够有效抑制微管运动，从而发挥自身抗有丝分裂作用，最终导致细胞凋亡的发生，在乳腺癌解救化疗中应用此药物，使HER2 阴性患者获益的概率可能更高。

2.3 TNBC 的中西医结合治疗

2.3.1 初期（中医药辅助治疗） 手术治疗可作为“攻邪”手段之一，因患者接受手术治疗后，气血损耗，气血津液流失，故术后恢复期，在中医方面，应主抓益气补血，着重“扶正固本”。同时，与西医手术疗法结合应用，对伤口愈合、加速体力恢复有所帮助，为后续放化疗的实施给予有效支持。有研究发现[38-40]，术后放疗也同样重要，就TNBC 患者来说，术后辅以放疗干预，能够使OS、DFS 以及五年RFS 提升。患者经历放疗后，容易导致热像明显、久难痊愈，常伴有局部皮肤发红、疼痛、疲劳、骨髓抑制等症状，因此本阶段中医干预以清热解毒、益气养阴为主。中医药调理的应用，除了可充分保障放疗的顺利进行，还可使因放疗毒副作用引发的不适获得改善。现今在治疗TNBC 方面，以化疗为主，在化疗时，患者易出现某些症状，如恶心、食欲下降、腹泻、呕吐等，这时，中医药疗法依然以健脾益气、和胃降逆、抵消患者化疗副作用为主，使患者能按规范完成化疗为最终目的。诸如王瑞芹等[41-42]提出的黄芪解毒汤、疏肝健脾益肾汤等。在中医看来手术、放疗、化疗属于“峻攻”之法，这时，中医药治疗不需要应用攻毒抗癌药物。

2.3.2 临床观察期（定期复查+中医药维持治疗） 待TNBC患者完成术后放化疗，若未经内分泌与靶向干预，后续为临床观察阶段。要延长患者的无病生存期，现阶段大致归为三个方案：其一，在此阶段给予低剂量化疗药维持治疗；其二，于此时行小剂量化疗药+中医药维持疗法；其三，此阶段给予中医药维持治疗。笔者认为，此时期TNBC 患者接受中西医结合维持治疗可获得突出疗效。由于患者接受手术放化疗后，机体免疫机能减弱，行中医药治疗时，除了可经由滋补肝肾、补益脾胃等实现扶正固本、调和气血、正气来复目的，从而避免癌毒向他处浸侵，即出现复发转移；此外，采取相关祛邪治标疗法，包括理气化痰、散热解毒、活血化瘀等；同时半枝莲、白花蛇舌草、蛇六谷、黄芩、苷术、槐耳、芹菜素等中药药理研究证实其直接或间接的抗肿瘤作用。邢亚峰[43]的填精补肾方，盛佳钰等[44]的中药益气活血方，另有章迅等[45]、黄锡英[46]、任红等[47]所提出的诸方，包括复方斑蝥胶囊、缩金胶囊、复方红豆杉方；还有出自毛丹等[48]研究的逍遥散加减合西黄胶囊；对于柴胡疏肝散加减方的治疗作用，宋小青等[49]进行了研究；吕苑忠等[50]研究了蒺藜补肾合剂；还有李丽清等[51-53]采用中医药辨证施治。上述研究者先后对TNBC 进行多项临床疗效研究，结果表明中西医联合用药治疗TNBC 的效果确切，能够使患者的临床症状得到改善，促进生存质量提升，对于转移与复发的控制具备有效性，甚至可延长患者的生存时间。

2.3.3 复发转移期（姑息放化疗+中医药强化治疗） 对患者定期随访，若发生转移复发，再行解救疗法。此阶段的治疗方案需基于客观状况制定，如果患者转移灶存在一定局限性，通常状况较佳，可行积极的治疗措施，从而实现最为理想的治疗效果，若为局限性肝转移，建议实施介入疗法，若为骨转移，建议采取局部放疗等。化疗具备必要性，可选择的药物包括蒽环类、贝伐单抗、紫杉类、铂类、卡培他滨以及吉西他滨等。诸如，苏泊盛等[54]所行化疗方案为扶正合剂+吉西他滨，同时增用顺铂化疗；朱晶[55]的研究中，所采用的药物为卡培他滨+逍遥散；程培育等[56]所采用的方案为温阳化痰法+化疗。因晚期乳腺癌无法治愈，故应当对此类患者的耐受性以及生存质量作出全面考虑，面对此类患者，已无“最佳”的疗法，需和患者沟通确立出最适宜的疗法。如果患者全身多发转移，排斥化疗，或生活条件不允许，可采取口服卡培他滨化疗，并配合中药强化干预，从而使病情得到最为有效的控制，促进患者生活质量的提升。如果患者对口服化疗也缺乏耐受性，可采取中医中药强化+其他姑息疗法，诸如辨证应用中药汤剂“乳积方”化裁维持疗法；联合中成药“槐耳颗粒”，实施维持治疗；进行维持治疗时，严遵医嘱行中成药（包括华蟾素等）静脉滴注治疗；定期贴敷“朔望灸”维持治疗；针刺、走罐、按摩、外洗、外敷等干预；按时复诊、及时发现，减轻患者痛苦，使其生存质量提高。

3 小结

针对TNBC，临床领域虽已进行了众多相关试验，然而依然未研究出具有针对性的疗法，临床治疗方案如今依然处在摸索期。然而，部分临床研究的结果对于患者的治疗依然体现出一定的价值。对于NACT，TNBC 表现出更高的敏感性，且含铂类的化疗方案在NACT 中显示出显著疗效，能够用于紫杉类与蒽环类耐药患者的治疗；进行辅助化疗时，既往接受以蒽环类+紫杉类为主的化疗方案治疗的TNBC 患者可从卡培他滨治疗中获益；进行解救化疗时，诸如艾日布林、伊沙匹隆、卡培他滨等新型药物，在转移性与晚期TNBC 的治疗中具备一定有效性。

关于中医药在TNBC 治疗方面的诸多试验结果皆显示，其对放、化疗毒副作用的减轻有积极作用，可促进患者生活质量提升，减弱复发转移风险，使生存期延长。但是，因中医药此疗法涉及辨证论治个体化过程，现临床报道大多为小样本研究，对TNBC 的中医证候及变化规律有待于进一步研究及探索。展望未来，不管是内分泌疗法，还是传统化疗，抑或免疫疗法、靶向疗法，或中西医结合疗法，皆需重视适宜药物与治疗方案的挖掘工作，同时要着重探索具备预测价值的生物学标志物，并对适宜的亚组人群展开积极寻找，尽最大努力帮助患者获得针对性的干预。在科学技术的发展和研究者不断努力下，笔者相信随着个体化疗法的不断完善与推行，可改善TNBC 患者的预后和生活质量。