中药对肝损伤的干预作用研究进展*

李军民，高秉红，李 平，3△

（1. 兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730030； 2. 济川药业集团有限公司，江苏 泰州 225441； 3. 甘肃省消化系肿瘤重点实验室，甘肃 兰州 730030）

肝损伤致病因素复杂，明确已有治疗药物对肝损伤的干预机制[1]，进一步从分子生物学-基因角度研究药物干预肝损伤的机制，对于寻找特异性更高、治疗效果更好的药物有着重要意义。在此从化学性肝损伤、免疫性肝损伤、药物性肝损伤、酒精性肝损伤、其他类肝损伤5 个方面回顾了近年来中药对肝损伤的干预作用，为相关研究提供参考。现报道如下。

1 化学性肝损伤

1.1 中药单味药

诱导化学性肝损伤的化学物质主要有四氯化碳（CCl4）、D-氨基半乳糖（D-GalN）、α-萘异硫氰酸酯（ANIT）、二甲基亚硝胺（DMN）、硫代乙酰胺（TAA），其中CCl4为经典的诱导剂[2]。

不同类型的兔耳草可减轻肝损伤程度，其中短穗兔耳草可降低CCl4所致肝损伤模型小鼠血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）及丙氨酸氨基转移酶（ALT）的水平；升高肝匀浆中谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）水平，降低丙二醛（MDA）水平[3]。短管兔耳草的机制类似于短穗兔耳草，但有研究表明，短穗兔耳草[4]可降低TNF-α mRNA 的表达水平。

桑椹提取物[5]、螃蟹甲[6]、垂盆草[7]、诃子不同炮制品[8]、厚叶南五味子[9]等中药单味药可通过增强肝脏抑制羟自由基水平升高的能力，保护肝细胞膜，清除自由基，从而对化学性肝损伤起到防护作用。郁金水煎剂可改善模型小鼠急性肝损伤程度，与其减弱半胱氨酸蛋白酶3（Caspase-3）蛋白和阻碍凋亡基因p53 的表达、抑制肝细胞凋亡的作用密不可分[10]。三味干姜散可降低肝匀浆中MDA，血清中AST 和ALT，升高总蛋白水平，增强血红素氧合酶-1（HO-1）mRNA 的表达及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，降低碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）的mRNA 及蛋白在肝细胞的表达水平。相反，升高核因子相关因子2（Nrf2）的水平，减轻CCl4引起的机体肝细胞氧化应激损伤，从而起到抗肝损伤的作用[11]。

木瓜发酵液可下调炎性因子转化生长因子-β（TGF-β）mRNA 的 表 达 水 平，降 低Toll 样 受 体4（TLR4）mRNA 的表达水平，下调白细胞介素（IL）-1β mRNA 的表达。汤超等[12]报道，木瓜发酵液对CCl4诱导的模型小鼠急性肝损伤有防护作用，其发挥保护作用机制为降低炎症相关基因mRNA 的表达水平及炎性因子的含量。

白术莪术提取物[13]、草苁蓉水萃取物[14]和银丝草[15]均能通过降低CCl4所致急性肝损伤小鼠血清中的ALT和AST 含量，提高肝组织中SOD 活性而起到保肝作用。其中，草苁蓉水萃取物还可增加肝线粒体SOD 含量，提高Ca2+，Mg2+-ATP 酶及Na+，K+-ATP 酶活性，且可使线粒体中及肝匀浆中MDA 含量减少。银丝草也可使MDA 的含量下降。

野山参[16]、大黄[17]、丹参[18]、延龄草醇提物[19]对化学性肝损伤也有保护作用。其中，野山参可通过下调IL-6、TNF-α、核因子（NF）-κB 的水平，抑制环氧合酶-2（COX-2）蛋白mRNA 表达，减少相关炎性介质产生，并增强IL-10 mRNA 的表达，上调肝HO-1 蛋白mRNA 及Nrf2 的表达，从而减轻D-GalN 所致模型动物的肝损伤。大黄可通过减弱氧化应激反应，下调α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达、减少肝胶原蛋白的含量，从而改善DMN 所致肝损伤。丹参可减少肝星状细胞（HSC）活化量，避免肝中胶原堆积，降低金属蛋白酶抑制剂1 蛋白的表达水平，同时下调金属蛋白酶抑制剂1 mRNA 的表达，从而减轻TAA 所致模型动物的肝损伤。延龄草醇提物可明显下调IL-1β，TNF-α，IL-6 相关基因的表达（逆转录-聚合酶链反应检测）及NF-κB 的表达，降低CCl4造成的模型动物肝损伤程度。

1.2 中药方剂

复方赶黄草[20]、加减四逆汤[21]、清毒汤[22-23]、葛根芩连汤[24]、五味贞甘饮品[25]、以葛根和枳子为主要成分制成的复合制剂[26]、木蹄复方水提物[27]等中药方剂对模型动物化学性肝损伤有一定防护作用。如复方赶黄草可降低ANIT 所致胆汁淤积性肝损伤模型大鼠血清中总胆红素（TBiL）、总胆汁酸（TBA）水平，减弱直接胆红素水平及碱性磷酸酶（ALP）、AST、ALT 酶活性，上调多药耐药相关蛋白2、3（Mrp2、Mrp3）、多药耐药蛋白1b（Mdr1b）mRNA 表达水平，从而减轻肝损伤。加减四逆汤可通过阻碍高迁移率族蛋白1（HMG-1）mRNA 表达，降低TLR4，Caspase-3，NF-κB 水平及加强增殖细胞核抗原（PCNA）的表达，抑制细胞凋亡和炎性反应，加速肝组织重生，减轻D-GalN 所致模型动物肝损伤；清毒汤在TAA 所致模型大鼠肝损伤过程中，通过降低内毒素（ET）、TNF-α 蛋白水平，抑制NF-κB 表达，起到保肝作用。清毒汤可减少TAA 致重症肝损伤模型大鼠血清中D-乳酸含量，从而起到保肝作用[23]；葛根芩连汤对TAA 所致肝损伤有改善作用，机制为阻碍脂质过氧化，加快纤维蛋白溶解，增强HO-1 蛋白活性与表达，抑制TNF-α、诱导型-氧化氮合酶（iNOS）、NF-κB 的信号通路，减少炎性介质的产生，激活HSCs；五味贞甘饮品能降低CCl4所致急性肝损伤模型大鼠血清中ALT及AST 含量，故可减轻肝损伤；以葛根和枳子作为主成分的复合制剂，可通过降低CCl4所致肝损伤小鼠血清中AST 及ALT 含量，对肝损伤起到防护作用；木蹄复方水提物可通过阻碍脂质过氧化、抑制炎性细胞因子TNF-α 表达、清除氧自由基，从而对CCl4所致肝损伤起到防护作用。

1.3 中成药

清开灵注射液[28]、复方龙葵颗粒[29]、痰热清注射液[30]、牛樟芝胶囊[31]、双虎清肝颗粒[32]等中成药对模型动物化学性肝损伤也有一定的改善作用及辅助治疗效果。其中，清开灵注射液可减弱ALT 及AST 活性，减轻病理损害，对模型动物肝损伤有明显的改善作用；还可减少MDA 的含量，并逐渐增强SOD 活性，表明清开灵注射液的保肝作用与其抗氧化机制有关。复方龙葵颗粒对CCl4引发的急性肝损伤无显著改善作用，但对CCl4诱导的模型动物慢性肝损伤有明显的改善作用，机制为明显减少CCl4诱导的慢性肝损伤模型小鼠血清中AST 及ALT 含量，清除自由基，抑制脂质过氧化、减少肝组织中MDA 及羟脯氨酸（Hyp）含量，增强SOD 和GSH 活力。痰热清注射液可降低CCl4诱导的肝损伤模型小鼠ALT，AST，TBA，TBiL 水平，明显改善肝组织炎症病理，表明其能明显防护CCl4诱导的模型小鼠化学性肝损伤。牛樟芝胶囊可升高CCl4所致肝损模型大鼠AST、ALT、乳酸脱氢酶（LD）水平，减轻肝细胞损伤程度，对CCl4所致急性肝损伤有治疗作用。双虎清肝颗粒可上调CCl4所致肝损伤模型大鼠体内CY 相关基因表达，与蛋白质糖基化有关基因表达量增加，与脂代谢有关基因的表达量也增加，且相关基因表达上调的程度与双虎清肝颗粒的剂量呈正相关。

2 免疫性肝损伤

2.1 中药单味药

引起免疫性肝损伤的物质有刀豆蛋白A（ConA）、卡介苗（BCG）联合细菌脂多糖（LPS）、D-GalN 联合LPS[2]。

毛菊苣[33]、夏枯草[34]、冬虫夏草[35]、马栗种子提取物[36]等可不同程度减轻肝损伤。毛菊苣可减少TGF-α的含量，减弱TNF-α 的活性、降低IL-6 及COX-2蛋白表达水平，抑制NF-κB 蛋白表达，降低CYP2E1及p-ERK1/2 的蛋白表达水平，同时启动P-P38 MAPK 的表达，减弱BCG 合用LPS 所致模型小鼠急性肝损伤程度。夏枯草可减轻吡唑-脂多糖所致模型动物肝损伤程度，其水提物能通过下调CYP2E1 蛋白表达，减弱CYP2A5 的蛋白表达，从而减少过氧化氢（H2O2）产生，降低MDA 水平，并通过增强总超氧化物歧化酶（T-SOD）、过氧化氢酶（CAT）的抗氧化能力，促进氧化产物的清除。冬虫夏草可使抗超氧阴离子、羟基自由基及MDA 的含量下降，并使基质金属蛋白酶（MMP-9）及MMP-2 的活性降低，血管细胞黏附分子-1 及其蛋白质表达水平下降，而对D-GalN 所致肝损伤有防护作用，同时对细菌LPS 所致肝损伤也有防护作用。马栗种子提取物可通过抑制氧化应激与其所介导的JNK 途径而改善ConA 所致小鼠肝损伤。

2.2 中药方剂

茵陈蒿汤[37]、犀角地黄汤[38]、清肠利肝方[39]、加味四逆汤[40]、海珠益肝加味方[41]等中药方剂可减轻免疫性肝损伤。如茵陈蒿汤可降低白细胞分化抗原163 mRNA、IL-6、IL-4、γ-干扰素（IFN-γ）、TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的水平及升高白蛋白水平，改善ConA 所致模型小鼠肝损伤程度。犀角地黄汤通过增强c-Flip，Gadd45b，Iap1，A20 等抗凋亡基因表达，抑制TNF-α 诱导的细胞凋亡，对D-GalN 与细菌LPS 合用所致模型小鼠肝损伤有明显改善作用。清肠利肝方可降低模型小鼠体内ALT，AST，IL-6，MCP-1，TNF-α 水平，对ConA 诱导的模型小鼠肝损伤有明显的防护作用。加味四逆汤可升高肝损伤模型小鼠的CD4+及CD8+T 淋巴细胞比率，减少肝脏中淋巴细胞数量，从而减轻模型小鼠急性免疫性肝损伤的炎性破坏作用，下调Fas 抗原的表达水平及TNF-α 水平，对模型小鼠急性肝损伤有很好的改善作用。海珠益肝加味方对ConA 所致肝损伤模型小鼠的肝脏有保护作用，可降低肝组织匀浆中MDA，AST，ALT 水平，升高SOD 水平；降低小鼠血清中IFN-γ 和TNF-α 水平及肝组织匀浆NF-KP65 表达水平，以及TNF-α mRNA 水平，上调IL-6 及其mRNA、IL-4 及其mRNA 的表达，但对CD14mRNA 的表达无影响。

2.3 中成药

牛黄参胶囊可降低BCG 与LPS 合用所致肝损伤模型小鼠血清AST，ALT，MDA，IL-6 含量，增强肝组织匀浆中SOD 活性，抑制INF-α 的产生，从而改善模型小鼠肝损伤程度[42]。

3 酒精性肝损伤

3.1 中药单味药

苦荞茶提取物[43]、黄芪提取物[44]、黑大豆种皮提取物[45]、毛竹笋醇提取物[46]、巴西莓[47]、乌药不同提取部位[48]、相思藤水提物[49]、灰毡毛忍冬[50]、尖叶假龙胆[51]对模型动物酒精性肝损伤有一定改善作用。苦荞茶提取物能上调过氧化物酶体增殖剂激活受体α（PPAR-α）的基因表达，下调IL-β 和TNF-α 基因表达，并不同程度地降低ALT、AST、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、MDA、IL-β、TNF-α、GSH 的水平，增强SOD 活性，对乙醇所致模型动物肝损伤起到改善作用。黄芪提取物可减少酒精所致肝损伤模型大鼠肝组织匀浆中TG 和MDA 的含量，通过增加GSH 含量而缩小肝损伤面积。黑大豆种皮提取物可降低MDA 含量，减轻肝脏脂肪变性的程度。毛竹笋醇提取物可增加血清SOD 含量，并减少血清中MDA 含量；巴西莓可降低IL-8、IL-6、转化生长因子-β1（TGF-β1）、TNF-α 水平，抑制CD68 蛋白及其mRNA 表达，下调NF-κB mRNA 及TGF-β1mRNA 表达，上调Nrf-2 表达，从而保护肝脏。乌药各部位提取物可降低ALT 及AST 水平。相思藤水提物可通过抗氧自由基抑制脂质过氧化对CCl4所致模型小鼠化学性及50%乙醇所致模型小鼠酒精性肝损伤起到改善作用。灰毡毛忍冬可降低AST，ALT，MDA 水平，显著升高SOD 水平，减轻肝组织的病理学损害。不同剂量尖叶假龙胆可改变模型大鼠慢性酒精性肝损伤肝脏指数，降低AST 和ALT 水平，增强SOD 及GSH 活性。

3.2 中药方剂

茵陈蒿汤（主要由茵陈蒿、栀子、大黄组方）和四君子汤[52-53]、清肝活血方及拆方[54]等方剂对模型动物酒精性肝损伤有一定改善作用。其中茵陈蒿汤和四君子汤可降低酒精所致肝损伤模型小鼠的AST，MDA，ALT，TG和γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）水平，升高GSH 水平。清肝活血方及拆方可通过降低酒精所致肝损伤模型大鼠内质网应激反应水平，减弱凋亡基因GRP78 / Bip，Caspase-12，GRP94 的表达，抑制肝损伤模型大鼠肝细胞凋亡。

3.3 中成药

葛根复合胶囊[55]、醒酒护肝口服液[56]、三七护肝胶囊[57]、可舒胶囊[58]等中成药对模型动物酒精性肝损伤有一定改善作用。葛根复合胶囊可降低酒精性肝损伤模型小鼠的MDA 水平（具有量效关系），增强GSH-Px 活性，改善酒精所致肝损伤。醒酒护肝口服液可提高乙醇的代谢速率，同时抑制AST 生成、减少ALT 含量，对肝脏起到较好的保护作用。三七护肝胶囊可降低肝损伤模型小鼠血清ALT，AST，MDA，TG 水平，增强GSH 和SOD 的活性，对酒精性模型小鼠肝损伤有一定改善作用。可舒胶囊可通过抑制炎性因子的释放，降低TNF-α和NF-κB 水平。

4 药物性肝损伤

4.1 中药单味药

试验证明，罗布麻叶[59]和蜂胶[60]对模型动物药物性肝损伤有一定改善作用。罗布麻叶可通过降低AST，ALT，MDA 及3-硝基酪氨酸水平，减弱Caspase-3 活性，减少细胞色素C 的含量，防止DNA 分解，达到保护肝脏的目的。蜂胶可通过降低相关肝指数而发挥作用。

4.2 中药方剂

肝正修复茶[61]可降低模型动物药物性肝损伤程度，降低肝脏及血清相关指数。当归芍药散和加味一贯煎[62-63]均可减轻异烟肼和利福平所致肝损伤，加味一贯煎还可通过减轻模型动物肝组织内炎性反应，达到改善肝组织损伤的目的。

5 其他类型肝损伤

5.1 中药方剂

茵陈蒿汤[64]通过阻碍炎性细胞因子生成，降低氧化应激水平，阻碍NF-κB 通路的激活，从而减轻脓毒血症肝损伤。此外，糖肝康[65]可降低肝脏抵抗素的表达水平，抑制Fas 基因表达，减轻糖尿病所致肝损伤程度。

5.2 中成药

6 结语

中药对肝损伤的改善作用大多是通过降低肝脏指数、减轻肝组织病理损害、减少自由基生成、抗氧化等路径实现，药物对肝损伤基因的干预大多是通过下调肝损伤细胞凋亡相关基因而抑制肝损伤细胞凋亡，下调肝损伤炎性因子基因的表达，减少炎性介质的释放，从而减轻肝损伤程度。可见，中药对肝损伤基因具有良好的防护作用[72]，相关药物应用前景广阔，值得深入研究。