高脂血症急性胰腺炎的研究进展

郭玲珑 李娟娟 李京伟 姜小艳▲ 张春虹 黄 彬

1.广州中医药大学第四临床医学院，广东广州 510000；2.深圳市中医院脾胃病科，广东深圳 518000

高脂血症急性胰腺炎（hyperlipidemia acute pancreatitis，HLAP）是由血清三酰甘油（triglyceride，TG）水平升高引起胰腺损伤和胰腺微循环障碍的一种消化系统疾病。在急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的诊断基础上，TG≥11.3 mmol/L或TG在5.65～11.3 mmol/L之间且血清呈乳糜状态即可诊断为HLAP[1]。近年来，HLAP的发病率逐渐上升，高三酰甘油血症（hypertriglyceridemia，HTG）已逐渐取代酒精性成为AP的第二大病因[2]。HLAP的治疗核心是降脂，西医主要通过降脂药、低分子肝素、胰岛素、血液净化等方式降低血清TG浓度[3]，虽有一定的临床疗效，但因HLAP的作用机制不明，至今尚无统一的治疗方案。与此同时，中医药也受到越来越多研究者们的关注，多项临床研究表明[4-6]，中医药在缓解腹痛腹胀、降低腹腔压力、改善胃肠功能等方面疗效显著。本文将对HLAP的最新研究进展进行汇总，旨在帮助临床医师了解HLAP的发病机制和诊治方法，从而降低HLAP的死亡率和复发率。

1 病因

血清TG水平的升高是HLAP的关键诱发因素，当血清TG>11.3 mmol/L时，AP的风险显著增高，且AP的发病率与TG水平呈正相关，此外，糖尿病、脂肪肝、妊娠是HLAP的重要诱发因素[7]。高脂血症（hyperlipoproteinemia，HLP）分为5 种表型，只有FredricksonⅠ型、Ⅳ型和Ⅴ型表现为HTG，Ⅱ型和Ⅲ型则表现为高胆固醇血症[8]。

HTG可分为原发性和继发性两类，原发性的HTG主要由基因突变或基因缺陷引起，与脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）和载脂蛋白Ⅱ（apolipoprotein，APOCⅡ）等缺乏有关[8]。继发性因素导致的HTG包括：①糖尿病。糖代谢紊乱会引起脂质代谢紊乱，1型糖尿病（type 1 diabetes，T1DM）由于胰岛素缺乏可致脂肪酶活性降低，TG分解减少，2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）由于胰岛素抵抗可致肝脏内游离脂肪酸（free fatty acids，FFA）增加，极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）合成增多[7]。②妊娠。妊娠期间由于雌激素升高、胰岛素耐受和APOCⅡ缺乏，LPL和TG脂肪酶活性降低，TG和VLDL增多[7]。③酗酒。酗酒引起体内TG升高，可能是乙醇与FFA在肝脏的氧化竞争关系，使得FFA过剩，从而诱发AP[9]。④药物。如雌激素类、他莫昔芬、利尿剂、β受体阻滞剂等通过降低LPL活性使TG分解减少[9]。

2 发病机制

HLAP的发病机制目前尚不清楚，已知的主要有以下几种机制。

2.1 游离脂肪酸损伤

胰腺腺泡细胞富含LPL，主要作用是通过水解TG产生FFA和甘油。正常情况下，TG分解产生的FFA与血清白蛋白结合形成脂蛋白，对胰腺细胞无损害，当血清FFA水平较高时，超过了血清白蛋白的结合能力，未结合的FFA分子自我聚集成具有类似洗涤剂性质的微团，这些有毒结构会对血小板、血管内皮和胰腺细胞造成损害，从而可引发胰腺缺血和酸中毒，酸中毒能进一步加重FFA的毒性，通过激活溶酶体组织蛋白酶B和胰蛋白酶原形成活性胰蛋白酶，导致胰腺自我消化和损伤[10]。此外，FFA对胰腺腺泡和血管内皮细胞具有直接的细胞毒性作用，会引起血管损伤，可能与内皮因子调节失调、血管渗漏和凝血因子激活等有关[11]。因此，FFA被广泛认为是HLAP发病机制的关键因素之一。

2.2 微循环障碍

多项研究表明[12-14]，胰腺微循环障碍是HLAP发病的主要因素之一。当患者体内乳糜微粒增加时，TG分解产生大量FFA，沉积在胰腺毛细血管中，从而导致毛细血管堵塞和胰腺局部缺血，加之乳糜微粒和FFA的增加能使血液黏稠度增加甚至形成血栓，引起胰腺微循环障碍和胰腺缺血，最终导致胰腺炎和胰腺组织坏死[12]。Wang等[13]的研究表明，HTG能引起大量血管收缩剂-血栓素 A2（thromboxane A2，TXA2）的释放和血管扩张剂-前列腺素（prostaglandin，PGI2）的分泌减少，TXA2/PGI2的失衡导致毛细血管床过度收缩，胰腺微循环加重。此外，HTG可减缓胰腺血流速度，引起血液停滞，进而影响胰腺血管内皮细胞的超微结构，在乙醇和胰腺管阻塞等急性应激因素的联合作用下，胰腺微循环的损伤进一步加重，导致HLAP的发生[14]。

2.3 炎症反应

炎症细胞因子在HLAP早期起主要作用，不饱和脂肪酸（unsaturated fatty acid，UFA）是 AP 发生的关键因素，UFA通过增加炎症介质，包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白细胞介素-6（inter leukin-6，IL-6）、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、CXC 配体 1（CXC chemokine ligand 1，CXCL1）、CXC配体 2（CXC chemokine ligand 2，CXCL2）和趋化蛋白 1（chemoattractant protein 1，MCP-1），引发瀑布式的联级反应，促进胰腺炎的发生[15]。UFA的产生不仅可触发炎症反应，释放细胞内钙离子，还通过抑制线粒体复合物Ⅰ和Ⅴ来降低ATP水平而引起腺泡坏死，这是胰腺缺血的主要原因[2]。此外，FFA引起胰腺损伤后发生炎症反应，使促炎因子和抗炎因子之间失去平衡，加重胰腺组织损伤，当超出机体的抗炎能力时，炎症向全身扩散，甚至出现全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和多脏器功能衰竭（multiple organ failure，MOF）[4]。

2.4 钙超载机制

细胞质Ca2+内流是胰腺腺泡细胞病理和生理反应的一个重要过程，血浆中高TG或FAA会导致线粒体ATP减少，促使Ca2+内流，胞浆Ca2+水平升高[16]，钙离子的持续上升会使胰蛋白酶原增多，促进胰液分泌，诱发急性胰腺炎，并且持续的高钙水平会导致线粒体Ca2+超载、细胞膜过氧化、氧化应激和细胞死亡，另外，钙盐的沉积会引起胰管堵塞，加重胰腺微循环障碍，甚至引起胰管结石[17-18]，故胞浆Ca2+超载可能是HTG-AP发展的关键机制之一。

2.5 氧化应激反应

高脂饮食诱导的高脂血症与氧化应激和活性氧（reactive oxygen species，ROS）密不可分，它们被认为是导致AP组织损伤和炎症反应的关键因素。氧化应激能够引起全身炎症反应、黄嘌呤氧化酶激活、谷胱甘肽和硫醇氧化[19]，已被认为是胰腺炎发病的重要机制之一。高水平的ROS具有细胞毒性，并能导致胰腺坏死，而低水平的ROS可能作为引发炎症反应的信使。ROS通过白细胞的激活、迁移和黏附，以及增强趋化因子、细胞因子和黏附分子的表达而充当炎症介质，可能与脂质过氧化和谷胱甘肽的耗尽有关[20]。HTG能减少胰腺组织中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化产物的产生，同时增加过氧化氢酶（catalase，CAT）和氧氮化物等氧化产物，抗氧化和氧化的失衡会引发炎症反应，加重胰腺损伤[21]。此外，钙超载与氧化应激之间的相互作用形成了一个恶性循环，进一步加重了HLAP患者的病情[22]。

2.6 遗传因素及基因突变

原发性HTG主要由遗传缺陷或基因突变引起，这些突变主要集中于LPL、APOCⅡ、脂肪酶成熟因子 1（lipase maturation factor 1，LMF1）和高密度脂蛋白结合蛋白1（high-density lipoprotein-binding protein1，GPIHBP1）[23]，目前其作用机制尚不明确。近年来，在HTG-AP患者中已发现了LPL的突变，将具有人类LPL*S447X变异的重组病毒应用于HTG-AP患者的早期临床治疗中，血浆TG水平短暂降低[24]。此外，载脂蛋白 E（apolipoprotein E，APOE）亚型 E4和囊性纤维化跨膜通调节因子 （cystic transmembrane conductance regulator，CFTR）的突变和TNF启动子的多态性也被认为是HTG-AP的危险因素[25]。在原发性AP患者中，30%以上的患者具有突变基因，12.5%的患者携带CFTR基因，10%的患者CFTR功能发生障碍，而基因突变患者发生胰腺炎的风险显著高于正常人，因此基因突变的研究将成为一个新的研究热点[26]。

3 治疗

HLAP的基础治疗同其他AP的治疗原则基本相同，包括禁食、营养支持、抑酸护胃、纠正电解质紊乱等[27]，而HLAP的治疗核心在于降脂，目前已知的主要有以下几种治疗方法。

3.1 降脂药物

目前常用的降脂药物有贝特类、他汀类及烟酸，纤维酸衍生物或贝特类药物（吉非罗齐、非诺贝特、氯贝特）是一类降低血浆TG并同时升高高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）水平的药物，它们是治疗原发性HTG的一线药物，临床上最常用的为贝特类降脂药，其主要通过增加LPL水平降低血浆TG水平，还可通过诱导肝脏脂肪酸摄取，增加低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）颗粒的去除，减少VLDL和HDL的中间脂质（胆固醇酯和TG）的交换，刺激胆固醇反向转运，从而降低肝脏TG的合成[28]。

3.2 胰岛素

胰岛素通过刺激LPL活性，加速VLDL与乳糜微粒中的TG分解代谢，还可增加脂肪酶mRNA的表达，有效降低TG水平，增加乳糜微粒的降解[29]，并且HLAP患者会出现应激反应，使胰岛素分泌减少，胰高血糖素分泌增多，从而导致血糖升高，故胰岛素不仅可用于合并糖尿病的HLAP患者，还可以用于非糖尿病的HLAP患者[30]。胰岛素除了作为单药治疗有效外，还表现出协同作用，如肝素联合胰岛素常作为严重HLAP的一线治疗方案，临床证实安全且有效[31]。

3.3 低分子肝素

低分子肝素可以降低TG水平，可能与其激活LPL及加速乳糜微粒的降解有关，活性LPL以同源二聚体形式存在，通过静电引力与毛细血管内皮细胞表面的多聚糖结合，肝素可以促进此结合形式的LPL释放入血，并可提高其活性[7]。此外，肝素可通过其抗血栓及纤溶作用，降低血液黏稠度，从而改善胰腺微循环[17]。然而，有研究报道[32]，长时间使用肝素，可能会耗尽血管内皮细胞表面的LPL，导致LPL分解加快，血清TG水平升高，因此单独使用肝素治疗HLAP尚存争议。

3.4 血液净化

血液净化在临床上常用于治疗重症HLAP，主要包括血浆置换、血液滤过和血液灌流，主要机理是过滤血液中的TG和炎症介质，降低胰酶浓度。血浆置换可以在短时间内降低HLAP患者循环中的乳糜微粒水平，抑制炎症因子的释放，使促炎因子和抗炎细胞达到平衡状态，阻止胰腺炎恶化，缓解全身炎症反应综合征，改善器官功能[33]，但由于血浆置换成本较高，来源受限，可能引起疾病传播与过敏反应，故该方法在HLAP中的应用仍有争议，部分医疗机构仅将血浆置换用于重症HLAP患者的治疗[7]。血液滤过可通过血滤器吸附TG、清除小分子物质，但由于血液滤过滤器膜面积小，清除血脂能力有限，故在清除炎症介质方面效果有限。He等[33]将高容量血液滤过与肝素联合胰岛素两种方式对比后发现，高容量血液滤过虽然可以快速降低血清TG水平，但在并发症、病死率及住院时间方面与肝素联合胰岛素组无明显差异，且器官衰竭发生率高于联合组，花费也远远高于联合组，故高容量血液滤过在HLAP患者中应高度个体化使用。血液灌流是指血液通过体外循环中的灌流器固态吸附有毒物质和炎症因子，再将净化的血液回输患者体内，达到血液净化的目的。有研究表明[34]，单独使用血液灌流能显著降低TG，缓解病情进展，但还未达到理想水平。临床研究表明[35]，在治疗重症HLAP时，联合血液净化比单纯血液净化的疗效更加显著，但因该研究的样本量较小，还需进一步验证其疗效。

3.5 改善微循环

由于胰腺微循环障碍是HLAP的重要发病机制，故改善微循环也是治疗HLAP的重要治疗原则，从解剖结构来说，胰腺是终末动脉供血，缺乏吻合支，故当微循环障碍时更易发生胰腺坏死，从病理方面来说，高血脂会引起血液黏稠度增加，产生氧化应激等反应，乳糜微粒的增加有助于血栓的形成，加重微循环障碍。目前常用的改善微循环障碍的药物有丹参、低分子右旋糖酐、前列地尔等。前列地尔作为一种扩血管药物，在临床上应用广泛，能通过抑制血管平滑肌细胞游离钙离子，扩张血管，改善胰腺微循环，还能通过稳定线粒体和溶酶体膜，抑制胰酶活性，防止胰腺细胞的溶解，还可以抑制血栓素A2释放和降低D-二聚体水平，从而抑制血小板聚集、改善胰腺血流灌注，更能通过扩张肺血管和肾血管减少并发症的发生[36]。有研究表明[37]，奥曲肽联合前列地尔能更快缓解HLAP患者的症状，减轻炎症反应，改善微循环，不良反应发生率低。

3.6 中医治疗

祖国医学认为，HLAP主要为气郁、湿热、瘀血、食滞蕴结中焦，脾胃升降失司，肝失疏泄，胃失和降所致，以通腑泄浊、缓急止痛、活血化瘀为治疗大法，同时注意早期攻下时不可一味苦寒，注意顾护阴液，活血化瘀则贯穿治疗始终[38]。目前临床上有多种中药方剂用于治疗HLAP，如大承气汤、大柴胡汤、柴芍承气汤、清胰汤等，机制主要集中在调节胰腺分泌功能、抑制炎症反应、促进细胞凋亡、降低TG等方面[4-6]，当前的作用机制研究较分散，但各个机制之间相互关联，如胰腺腺泡细胞的死亡会加重胰腺微循环障碍，而局部微循环障碍又促进炎症反应的发生，总之中药作用广泛，可从多个机制共同治疗HLAP。此外，生大黄灌肠、芒硝冰片外敷、新斯的明足三里穴位注射及针灸在改善胃肠功能、减轻肠道水肿、缓解腹痛腹胀中有明显优势[39]。

4 小结

在HLAP的预防及长期管理中，常使用贝特类药物控制血脂水平。低分子肝素联合胰岛素已成为HLAP的一线治疗方案，常用来治疗轻中度胰腺炎，而单独使用肝素仍存在争议。血液净化常用于重症胰腺炎的治疗，其降低血清TG及阻断全身炎症反应综合征的作用已得到证实，但因其费用高、患者不易接受等因素，临床开展较为受限。多项临床研究表明[4-6]，中药治疗HLAP的临床效果显著，能降低腹腔压力、促进胃肠蠕动，可能与其降低血脂和炎症因子水平、抑制氧化应激反应、改善凝血功能有关。然而，缺乏大样本的随机临床试验以及作用机制复杂是目前的问题所在。

HLAP是由多因素共同作用导致的一种急腹症，其发病机制较为复杂，加之目前尚无HLAP的指南，这给临床治疗带来巨大难度。由于随着TG水平的升高，AP的发病率也越高，因此定期检测TG水平对评估疾病严重程度及预后至关重要，研究表明[3]，将TG控制在5.65 mmol/L以下能降低AP的发病风险，在HLAP治愈后，长期控制和管理TG水平也是十分重要的，患者可通过服用降脂药、加强锻炼、定期随访等方式预防复发。由于HLAP患者的胰酶水平升高不明显，故未来需要新的生物标志物来辅助诊断，游离三碘甲状腺原氨酸、miR-372可能会对HLAP的诊断及病情评估有一定帮助[17]。近年来，随着对HLAP发病机制的不断探索，基因及免疫治疗、肠道微环境也逐渐成为目前的研究热点[40]。