奥司他韦治疗甲型流感的临床研究进展

樊红波，郭 晶，李俊生，边 蕊，果茵茵

(1.天水市中医医院药剂科，甘肃 天水 741000； 2.天水市中医医院普外科，甘肃 天水 741000； 3.天水市第一人民医院药剂科，甘肃 天水 741000； 4.甘肃省临洮县中医医院药剂科，甘肃 临洮 730500； 5.兰州大学第二医院药学部，甘肃 兰州 730030)

*主管药师，医学硕士。研究方向：临床药学。E-mail：fanhb163@163.com

#通信作者：副主任药师，硕士。研究方向：临床药学。E-mail：guoyinyin1026@163.com

目前，抗流感病毒药包括离子通道M2蛋白阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂(nueraminidase inhibitor，NAI)，两者代表药物分别有金刚烷胺和奥司他韦[1]。前者通过抑制病毒复制早期核糖蛋白复合体的解离及复制后期由血凝素介导的病毒向细胞内转运的过程，干扰流感病毒RNA脱壳及核酸转移至宿主胞质而发挥作用，仅对甲型流感病毒有效，对乙型流感病毒无效。美国疾病控制和预防中心(centers for disease control and prevention，CDC)在2018—2019年的流感病毒检测数据表明，甲型H1N1及H3N2流感病毒对离子通道M2蛋白阻滞剂(金刚烷胺及金刚乙胺)耐药率较高，因此限制了该类药物的临床应用[2]。神经氨酸酶(nueraminidase，NA)是流感病毒表面抗原性刺突之一，通过水解病毒感染细胞表面糖蛋白末端的N-乙酰神经氨酸，促使成熟病毒体芽生释放，并通过破坏与细胞膜上病毒特异受体的结合，液化细胞表面黏液，促使病毒从细胞上解离及病毒扩散[3]。NAI通过改变NA活性位点结构，阻止病毒在人体内细胞间的传播和增殖，对甲型、乙型流感病毒均有效。

中国国家流感中心监测数据显示，2018年4月2日至2019年3月3日我国流感病毒主要是甲型H1N1流感病毒，其次为甲型H3N2流感病毒[4]。另外，2018年4月以来的全国耐药性监测数据显示，所有甲型H1N1和H3N2流感病毒株均对烷胺类药物耐药；所有甲型H3N2、乙型流感病毒株均对NAI敏感；除9株甲型H1N1流感病毒株对NAI的敏感性高度降低外，其余甲型H1N1流感病毒株均对NAI敏感。美国CDC监测的2018—2019年流感病毒数据与我国相似[2]。

1 奥司他韦治疗甲型流感的临床研究进展

奥司他韦是目前最常用的抗甲型流感病毒药，在我国流行性感冒爆发的季节里，部分省份甚至出现奥司他韦断货的情况。但2017年世界卫生组织(world health organization，WHO)更新的《基本药物标准清单》摘要中表明，奥司他韦并未达到2009年首次列入名单时的预期临床疗效，因此将其从核心药物移至辅助药物，并注明该药的使用仅限于确诊或疑似流感病毒感染的重症住院患者，若无新证据表明奥司他韦在流行性感冒中的获益，WHO将考虑在下一期目录中删除奥司他韦[5-6]。

WHO这一决定的主要支持证据之一来自于2014年Jefferson等[7]发表的一篇关于奥司他韦治疗流行性感冒临床研究报告的系统回顾。该研究对2013年7月22日前在欧洲药物管理局注册的和罗氏公司的83项临床研究报告进行了系统性分析，结果表明，在成人治疗试验中，奥司他韦可将临床症状首次缓解的时间缩短16.8 h，并降低细菌性肺炎的发生率，但并不能降低患者的入院率，支气管炎、中耳炎及鼻窦炎的发生率。在不良反应方面，奥司他韦可增加成人恶心和儿童呕吐的风险。预防性试验结果表明，奥司他韦可减少家庭及个人55%的流行性感冒症状，对无症状的流感病毒感染及其传播无显著影响，但可增加精神事件、头痛及恶心等不良反应的发生[7]。我国的临床研究也发现，奥司他韦仅可有限地缩短病程。如李龙芸等[8]进行的一项多中心随机对照试验结果表明，奥司他韦仅可缩短3.4 h的病程。2016年Heneghan等[9]发表的一篇关于NAI治疗流行性感冒时的调节作用和死亡率的卫生技术评估表明，奥司他韦降低死亡风险的证据不足。WHO主要通过参考上述2篇循证医学证据后认为，奥司他韦治疗甲型流感病毒时，仅可小幅度缩短成人流行性感冒症状持续的时间，但会增加成人恶心呕吐、精神事件和儿童呕吐的风险，同时并不能降低患者死亡率。因此，治疗性或预防性应用奥司他韦抗流感病毒时，应权衡利弊[10]。

而另一项关于奥司他韦治疗成人流行性感冒的随机对照荟萃分析结果显示，奥司他韦不仅能将流行性感冒患者的症状缓解时间从122.7 h缩短至97.5 h，即缩短25.2 h(21%的病程)，还可减少44%的细菌性下呼吸道感染性并发症(如支气管炎、肺炎等)的发生，能减少因各种原因引起的住院人数；与安慰剂相比，并未发现奥司他韦在神经或精神方面的不良反应或其他严重不良事件，且其能有效减少呼吸道、胸廓和纵隔疾病等不良反应的发生，但增加了恶心、呕吐等消化道不良反应的发生概率[11]。值得关注的是，该研究的部分试验与2016年Heneghan等[9]的卫生技术评估中部分试验有重叠。

由此可见，奥司他韦仅可小幅度缩短患者症状缓解时间，可减少细菌性下呼吸道感染的发生，但增加了恶心、呕吐等不良反应的发生，至于是否可以降低患者的住院率，目前仍存在争议。

2 奥司他韦治疗甲型流感时间窗的选择

在WHO将奥司他韦降为辅助用药后，2019年英国公共卫生部(public health england，PHE)发布的《PHE指南：应用抗病毒药物治疗和预防季节性流感(v9.1)》[12]、2019年美国CDC颁布的《抗流感病毒药物概述》[13]、2018年美国传染病学会发布的《季节性流感诊断、治疗、药物预防和机构内暴发管理的最新进展》[14]以及2018年我国国家卫生和计划生育委员会发布的《流行性感冒诊疗方案(2018年版)》[15]中均仍推荐奥司他韦为甲型流感病毒的一线治疗药物。在治疗时间窗的选择上，各大指南均建议对于高危人群怀疑流感病毒感染时(妊娠期妇女、高龄患者、儿童、合并多种基础疾病及免疫缺陷的患者)，不必等待病原学证据，应立即给予药物治疗，且均强调临床获益最大的治疗时间窗为发病后48 h内。

奥司他韦治疗甲型流感病毒的最佳时间窗为发病后48 h内，是因为甲型流感病毒在大多数人群发病后1～2 d达到体内复制高峰，并在6～7 d降至检测不到的水平[16]。美国一项研究发现，与安慰剂相比，成人流行性感冒发生36 h内给予奥司他韦治疗，可缩短约30%的病程，并使病情严重程度降低近40%，且可将机体恢复正常的时间提前2 d以上[17]。另一项奥司他韦治疗重症儿童流行性感冒的临床研究结果表明，48 h内进行NAI治疗不仅可将平均病程缩短36 h(26%的病程)，还可减少咳嗽、鼻炎和持续发热等症状的发生，同时使细菌性感染的发生率降低44%[18]。林江涛等[19]进行的一项多中心临床随机对照研究结果显示，流行性感冒患者48 h给予奥司他韦治疗，平均病程缓解时间为(110±126) h，而对照组为(174±93) h，提示奥司他韦可缩短64 h的病程缓解时间；该研究结果还显示，奥司他韦可有效缩短患者平均发热时间。

一项涉及全世界78个中心29 234例甲型H1N1流感患者的Meta分析结果显示，所有2 d内应用NAI的病例，死亡率均显著降低(儿童除外)，而对于ICU的患者任何时间段应用NAI均可显著降低死亡率；另外，该研究结果显示，与2 d内应用NAI相比，每延迟1 d使用NAI，患者死亡率将会明显升高[20]。

因此，在患者发病后48 h内尽早给予奥司他韦治疗可有效减少并发症，抑制病毒扩散、复制，缩短病程，并降低死亡率。值得注意的是，上述关于奥司他韦降低死亡率的研究结果与2016年Heneghan等[9]的研究结果存在差异，考虑原因可能是疾病早期(推荐48 h内)应用奥司他韦可显著降低死亡率。

3 重症流行性感冒患者奥司他韦的选择剂量

大部分甲型流感病毒感染患者的临床症状类似于季节性流感，轻症仅出现发热、咳嗽、扁桃体肿大、流涕及肌肉酸痛等，重症则主要表现为发热、咳嗽及呼吸困难，重症患者咳嗽、呼吸困难的比例及最高体温均显著高于轻症患者[21]。通常奥司他韦治疗流感病毒感染的标准方案为75 mg，1日2次，疗程5 d[22]。但2010年WHO 《2009年甲型H1N1流感大流行及其他流感病毒药物管理指南》[23]中认为，对于重症患者，可选择单次大剂量即150 mg，给药频率与疗程均不变。因为研究发现尽管早期使用了标准剂量的奥司他韦，但给药后1～3 d内仍可观察到病情进展；而成人患者特别是伴有肺炎或临床病情进展的患者，使用150 mg，1日2次的方案已被证实安全，鉴于甲型流感病毒持续复制时间长、耐药风险高，因此，建议重症患者给予单次大剂量奥司他韦即150 mg，1日2次的治疗方案[24-25]。

虽然我国《中国国家处方集：化学药品与生物制品卷》(2010年版)[26]、《内科学》(第9版)[27]、《甲型H1N1流感诊疗方案(2009年第3版)》[28]及《流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识》(2016年版)[29]均采纳了重症流行性感冒患者奥司他韦大剂量的疗法,但2015年美国CDC参考循证医学证据后发现，重症成人患者口服或肠内给予奥司他韦可被充分吸收，标准剂量即可产生有效的血药浓度，且现有证据表明大剂量奥司他韦并未带来更多的临床获益[30-31]。

如东南亚感染性疾病临床研究组织进行的一项不同剂量奥司他韦治疗重症流行性感冒的随机对照研究结果显示，常规剂量(75 mg，1日2次)和大剂量(150 mg，1日2次)奥司他韦治疗方案，不仅在患者第5日病毒RNA阳性率、治疗失败率及死亡率等方面的差异均无统计学意义，且在呼吸条件支持、入住ICU时间及不良反应发生率等方面的差异也无统计学意义，该项研究涉及东南亚13家医院的326例甲型流感病毒(H7N1、H3N1及H5N1)感染患者[32]。

肥胖是2009年甲型H1N1流感大流行期间导致严重症状和不良后果的重要独立危险因素，在我国有将大剂量奥司他韦应用于重症肥胖患者，但是缺乏大型随机对照试验[33-34]。也有研究结果表明，奥司他韦不同剂量(1日2次，1次75 mg或150 mg)在肥胖与非肥胖患者中的活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)暴露量相似，因此，75 mg，1日2次的标准剂量同样适用于肥胖重症流行性感冒患者[35-36]。

在临床治疗过程中，还需关注重症患者可能存在甲型流感病毒持续复制时间更长、耐药风险更高的问题，因此，一些专家仍建议该类患者(肾功能正常)使用高剂量奥司他韦治疗[29]。

综上所述，虽然WHO在2017年将奥司他韦从核心用药降为辅助用药，但美国、英国及我国关于流感病毒诊疗的最新指南中均推荐奥司他韦为甲型流感病毒的一线治疗药物，推荐最佳治疗时间窗为发病后48 h内。奥司他韦可小幅度缩短成人患者临床症状缓解时间，有效降低细菌性感染并发症的发生率，但在降低死亡率方面仍存在争议，这可能与治疗时间窗有关。鉴于重症患者甲型流感病毒复制周期长、易耐药的特性，部分专家建议采用奥司他韦150 mg，1日2次的治疗方案；对于其他患者(包括肥胖患者)，给予150 mg，1日2次的奥司他韦，仍缺乏大规模的随机对照研究。