高原暴露下认知功能障碍的研究进展

马薛欣雨 杨晓娟 杨志福 王剑波 张粉红 曹金一

1）陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046 2）西安大兴医院，陕西 西安 710000 3）空军军医大学西京医院，陕西 西安 716000 4）中医药转化医学四川省重点实验室，四川 成都 610041

高原环境的面积约占国家总面积的1/4，边界线长约3 000 km，与多个国家相邻，具有非常重要的战略位置，更是社会安定的基石。随着“一带一路”经济带发展和西部大开发的建设，高原旅游、高原救援、高原军事行动的增加，越来越多的工作人员、游客及军队需要在短期内进入高原地区工作或旅游。而人体短时间内进入高海拔地区对低寒低氧的环境并不易适应，特别是对缺氧最为敏感的中枢神经系统易受影响，易引发认知功能障碍。

高原暴露下认知障碍是由于高原环境中的脑部受到强烈低压低氧刺激导致脑部代谢功能障碍，血管调节失常，将直接损伤神经系统结构的完整性及正常生理功能。其中海马组织对缺氧最为敏感，从而影响人们的记忆、判断力、执行能力等认知功能，还会影响四肢协调能力、一般运动能力等运动功能。当人体长时间暴露于低氧环境中时，更会诱发高山病（acute mountain sickness，AMS）及高原脑水肿（high altitude cerebral edema，HACE）等多种致死率极高的高原病，其中HACE诱发的认知功能障碍，轻度包括持续性头痛、恶心和认知模糊，更严重的症状包括共济失调、嗜睡和昏迷［1-2］，严重者可出现致命的脑功能障碍症状。然而高原暴露下认知功能障碍作为一项医学难题，目前其发病机制尚不清楚，且治疗手段单一。因此，积极寻找高原暴露下认知障碍的发病机制，有效治疗及预防认知功能障碍的进展及发生是当今的研究热点。本文就近年来对高原暴露下认知功能障碍的发病机制及治疗的最新认识做一综述，希望能为其临床诊治提供新思路。

1 高原暴露与认知功能障碍的相关性

1.1 海拔高度与认知功能障碍高原环境中的缺氧状况会引起呼吸系统、心血管系统、中枢神经系统等多个器官功能障碍，而中枢神经系统对缺氧更为敏感。近期有大量的文献研究表明［3-6］，随着海拔高度的增加，认知功能显著降低，其中包括学习、空间、工作记忆以及执行功能等各个方面。由此表明，不同的海拔高度会引起不同程度的认知能力障碍，且认知功能障碍的程度与海拔高度正相关。

1.2 高原暴露时间与认知功能障碍研究表明［7-8］，随着高原暴露时间的延长，受试者的注意力、信息处理率、空间认知能力和执行功能均出现不同程度的损伤，提示长期暴露于高原环境中，会导致认知功能的损伤，且暴露的时间越长，认知功能损伤越严重。

2 高原暴露导致认知功能障碍的可能机制

目前，高原暴露下认知障碍的发病机制尚未完全阐明［8-9］。目前认为谷氨酸的释放，钙超载、线粒体损伤、自由基堆积等导致海马区神经元死亡是造成急性高原认知障碍的直接原因［8-9］。但近期有海量的文献［10-32］报道显示，高原暴露下认知障碍的发生可能与氧化应激反应、神经递质的释放、神经细胞的损伤、低氧诱导因子的参与、炎性因子的分泌等5个方面密切相关。

2.1 高原暴露与氧化应激反应生理情况下，活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成与消除非常缓慢，并处于动态平衡状态。而抗氧化酶系如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽过氧化物（glutathione peroxidase，GPx）清除，同时丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平反应机体内脂质过氧化损伤程度。在低氧环境中，细胞内活性氧自由基产生过多，而消除远远不及产出速度，在此期间过量的ROS可以攻击细胞、组织和器官，导致氧化应激反应，而海马区ROS 的积累会直接导致神经元损伤，最终神经细胞凋亡［10］。在高原认知氧化应激的相关报道中发现，ROS的水平与海拔上升速率、海拔高度、暴露时间相关［11］。此外还有报道表明［12］，9 km超高海拔暴露24 h会导致大鼠血浆SOD、GPx 降低，而MDA 显著增加。说明随着海拔高度的升高与高原暴露时间的延长，机体短时间内产生过量的ROS，导致氧化应激反应的发生，从而导致海马区神经元损伤，导致认知功能障碍。

2.2 高原暴露与神经递质的释放在高原暴露导致的记忆损伤中，神经递质发挥着重要的作用。谷氨酸是神经系统中的兴奋性氨基酸，参与者多种认知功能过程，也与多种神经系统疾病关系密切。谷氨酸水平在正常生理状态中浓度稳定，其水平的高低影响神经细胞的功能，严重时会诱导神经元损伤。在高原环境中，由于氧气的匮乏，兴奋性氨基酸递质增加导致再摄取功能紊乱，影响到抑制性神经元和兴奋性神经元的活动。同时低氧导致抑制性突触抑制功能增强，使膜兴奋性增强，发生去极化，从而导致大量谷氨酸递质进入突触间隙，诱导着神经元的进一步损伤［13］。有研究表明［14］，海拔7 600 m暴露不同时间后，谷氨酸的合成和释放增多，谷氨酸脱氢酶活性增强，造成神经毒性，引起神经元的不同程度的损伤。随着相关性研究的深入，学者们发现乙酰胆碱含量的改变在高原暴露认知障碍中也起到重要作用。乙酰胆碱是一类重要的中枢神经递质，参与多种高级脑功能过程，低氧环境中乙酰胆碱酯酶含量增加，乙酰胆碱含量降低。隆敏等［15］报道了1 名模拟急进高原24 h的男性青年血浆中去甲肾上腺素的变化趋势，2 h、10 h较模拟前显著下降，但是随后呈现出升高趋势。因此，除谷氨酸受体抑制剂外，乙酰胆碱酯酶抑制剂也能够改善低压低氧诱导的记忆损伤［16］，具有治疗高原认知功能障碍的潜力。

2.3 高原暴露与神经细胞的损伤皮质、海马和纹状体在认知行为中同样起重要作用，其中海马在记忆产生的早期阶段十分重要，并负责储存和检索记忆［17］。而海马区存在大量的谷氨酸源细胞，这也是海马区对低压低氧环境如此敏感的重要原因之一［18］。有研究表明［19］，海拔6 100 m 中暴露24 h 内，海马CA1 和CA3区、纹状体及皮质形态学上都有显著改变，发现致密混乱的圆点（神经细胞）和少数空泡现象，出现病理上的形态改变，说明高原暴露水平的高低对皮质、海马和纹状体有一定的损害。此外还有研究发现海拔4 100 m，30 h 暴露后大鼠海马出明显的损伤，包括CA1区细胞和细胞核体积增大、胞浆增多和线粒体的膨胀化，但CA3 区神经细胞结构正常，但出现核糖体线粒体增多，粗面内质网减少的现象［20］，进一步说明高原暴露水平升高会导致海马神经细胞的坏死。由于储存信息是海马神经细胞最主要的功能，因此，海马神经细胞的坏死是造成急性高海拔暴露中大脑认知功能障碍的重要原因。

2.4 高原暴露与低氧诱导因子1α（HIF-1α）的参与HIF-1α是细胞对低氧反应的主调节因子，会通过机体缺氧而达到激活条件［21］。HIF-1α调控多种与缺氧相关的细胞因子的表达，如调节血管生成、血管运动管制、红细胞生成素、铁代谢、细胞周期控制和葡萄糖转运等，可以说HIF-1α在高原暴露认知障碍中发挥着重要的作用。SARKAR 等［22］研究柚皮素和槲皮素对缺氧诱导后的小鼠行为损伤和神经元损伤后发现，8%O2环境中，12 h 后HIF-1α的表达显著性升高，造成小鼠脑功能障碍。WANG 等［23］报道红景天可通过HIF-1 α/microRNA 210/ISCU 1/2（COX10）信号通路调节线粒体能量代谢和细胞凋亡，从而减轻低压低氧诱导的神经元损伤和细胞凋亡。因此在高原暴露的环境中，HIF-1α/microRNA 210/ISCU 1/2（COX10）信号通路被激活，导致HIF-1α的水平随之增高。研究表明，对于高原暴露下认知功能损伤的治疗机制可能与抗氧化应激、抑制组织损伤及改善PI3K/Akt/mTOR-HIF-1α信号通路相关［24］。因此，大部分学者认为，通过调节与HIF-1α相关的信号通路可以达到治疗高原暴露下认知功能障碍的目的［22-24］。然而，部分学者认为，HIF-1α实际存在损伤和保护神经的双重效应。这种双重效应取决于缺氧时HIF-1α对葡萄糖转运蛋白（GLUT）家族的影响［25-29］。

大脑在生理条件下无法储存碳水化合物，因此大脑功能几乎完全依赖于血液提供的葡萄糖储存和产生ATP，葡萄糖转运就是极为关键的一步。GLUT 家族是脑内能源供给代谢的关键。在脑内作用的GLUT 家族主要有GLUT1 和GLUT3，具有不同的功能［25］。GLUT1 分为两种类型：相对分子质量为55 的GLUT1位于血-脑屏障的微血管细胞中，其中45u 位于上皮细胞以及星形胶质细胞中。GLUT1 的作用主要是将葡萄糖转运通过血-脑屏障的内皮细胞，并帮助萄糖穿过神经胶质细胞膜［26-27］。GLUT3 是则是神经元葡萄糖转运蛋白［28］。脑缺氧状态时，HIF-1α与HIF-1β聚合形成活性HIF-1，增加GLUT1 的表达，从而促进葡萄糖的脑内运输，耐受缺氧和缺血环境［29］。所以，HIF-1α还可以间接调控GLUT家族的水平，从而使机体耐受缺氧环境。若GLUT 家族的水平降低，则会导致脑内能量供给失调从而导致神经细胞死亡。因此，GLUT1和GLUT3在大脑中的表达变化对于高原暴露下认知障碍的临床治疗具有重要意义。

2.5 高原暴露与炎性因子的分泌炎症因子在急性高原疾病的发病机制中也起到重要作用，机体发生氧化应激时，核转录因子-κB 被激活，其亚单位p65 进一步调节肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-β（IL-β）的表达。其中TNF-α是最强大的炎症因子，对淋巴细胞和中性粒细胞损害最大，并加重氧化应激效应，促进其他细胞因子产生与释放，加重炎症反应［30-33］。在低压缺氧引起炎症细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α人和动物血浆中IL-1β、IL-6和促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）水平与AMS呈正相关［32-33］。因此，抑制TNF-α、IL-6以及IL-β等炎性因子的表达可以达到治疗高原暴露下认知功能障碍的目的。

3 高原暴露下认知障碍的防治

目前对高原认知障碍的防护措施：（1）阶梯型上升海拔，提高机体对低氧的耐受能力。（2）提高低氧预适应能力，即HIF-1α等转录因子活性，影响其通路下游蛋白质的表达，提高抗缺氧能力。（3）耐低氧训练，通过爬山、跑步等运动增强心肺功能，提高缺氧适应能力。而目前在治疗措施上主要为药物治疗，以下分为西药治疗与中药治疗展开综述。

3.1 西药防治乙酰唑胺通常用于治疗急性高山病，有研究评估了乙酰唑胺在高原暴露时对认知能力的潜在影响，发现乙酰唑胺对注意力集中、认知加工速度、反应时间、短期记忆和工作记忆等神经心理指标均有改善作用［34］。但乙酰唑胺存在一定的不良反应，包括头晕、恶心、心律异常等。地塞米松常被用于高原疾病早期治疗药物，但一般不作为预防药物［35］。利尿药通过预防体液过多，预防多种高原疾病，但相比乙酰唑胺优势较低［36］。然而最新的研究［37］表明，胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱和加兰他敏可以显著减轻6 100 m海拔暴露大鼠的水迷宫行为学和病理生理指标，改善了高原认知障碍。钙离子拮抗剂如尼莫地平、依拉地平等通过阻滞钙离子内流保护神经元［38-39］。其中依拉地平可以减少低氧引起的氧自由基和细胞色素C 的释放，改善高原7 500 m 暴露大鼠的空间记忆能力。神经元保护剂乙酰左旋右碱通过改善线粒体损伤，缓解钙离子超载导致的神经毒性，从而保护神经元，提高认知功能［40］。褪黑素可在高原环境中通过降低脂质过氧化，调节抗氧化酶活性增强机体抗氧化应激能力达到改善神经细胞存活条件，降低记忆、认知损伤［41］。

3.2 中药防治治未病在《黄帝内经》中被弘扬，内核就是中医预防大于治疗的思想源远流长。在《素问》中指出：“圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱……”。治未病思想作为中医独特的文化，即在得病前做好防御工作，以防止疾病的产生，尤其是在高原暴露面前，更应该发扬中医治未病的理论，防患于未然，充分发挥中医药的特色与长处，以低不良反应、高疗效的优势降低高原病的发生率，减缓高原暴露下认知障碍的症状。中医病症中并无高原认知障碍的确切病名，这是因为古代难以形成急速的海拔上升。根据认知障碍的症状，与之相关的病症为“中风”“痫病”“脑瘤”等。高原疾病由于其低氧高寒的自然环境诱因，所以核心病机大多为气虚、血瘀、阳竭，围绕益气活血扶正生阳的方法治疗，防治效果更佳。

研究表明，红景天苷对6 km 海拔暴露大鼠的神经细胞凋亡起到保护作用，作用机制主要为减轻海马区神经元损伤，逆转RhoA 蛋白表达和ERK和JNK蛋白的磷酸化水平［42］。红景天还能通过降低氧耗速度，增加机体氧供提高机体的抗缺氧能力，降低应激反应，从而提高人体对高原缺氧环境的适应力，提高高原劳动能力。ZHENG 等［43］发现淫羊藿苷可对抗AHH 导致的持续性认知功能障碍，是通过增加核因子E2、P45 相关因子2、血红素加氧酶-1、NAD（P）H：醌氧化还原酶1和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的表达，抗海马氧化，从而保护神经元。研究发现白藜芦醇可降低高原脑水肿的同时减轻24 h 急性暴露于HH 的Y 迷宫工作能力损伤，改善认知障碍。槲皮素通过改善HH诱导的海马线粒体和突触损伤，调节sirtuin-1、PGC-1α的表达，以及与线粒体生物发生和有关的蛋白质，从而增加纤维连接蛋白Ⅲ型结构域蛋白5（FNDC5）和脑源性神经营养因子（BDNF）的表达而改善低压低氧所致记忆障碍［44-45］。丹参酮可通过降低高原低压低氧大鼠的海马氧化应激水平，提高清除氧自由基能力保护海马神经元，从而对抗大鼠的认知功能障碍［46］。人参皂苷Rg3 能在高原环境下提高大鼠的运动抗疲劳能力及改善高原环境中运动疲劳后大鼠学习记忆能力，保护海马CA1 区神经元损伤［47］。银杏叶提取物（EGb761）也可以起到海马CA1区神经元的保护作用，改善血-脑屏障渗透性降低和记忆功能障碍等［48］。近些年中医药在治疗高原暴露下认知功能障碍的实验研究逐步增多，中医药治疗此病的潜力日益显现，因此极有可能被广泛用于高原暴露下认知功能障碍的治疗中，但还需大量的临床研究肯定其作用。

4 结论与展望

高原暴露下认知功能障碍作为一项医学难题，目前其发病机制尚不清楚，可能与氧化应激反应、神经递质含量的改变、神经细胞的损伤、低氧诱导因子1 α的水平、炎性因子的参与最为密切。因此，深入研究高原暴露下认知功能障碍的发病机制，并有效治疗及预防认知功能障碍的进展及发生是当今的研究热点。随着近年来关于高原环境与认知功能障碍的不断研究，现代医学对其治疗取得长足的进展，此外随着中医对其认识的不断加深，中医药对高原暴露下认知功能障碍的防治也在不断发展与进步，其具有不良反应小、效果佳的天然优势。但也存在一定的局限性，缺乏大量样本的随机对照试验研究，使得循证医学证据相对不足，阻碍了其进一步发展与应用。相信随着大量相关性研究的深入，对高原暴露下认知功能障碍的认识进一步加深，使其临床治疗迈入新阶段。