高原低氧环境下肠道微生态失调及防治的研究现状※

段坤坤综述 王亚峰审校

(1.青海大学医学院；2.青海省人民医院)

高原低氧环境下肠道微生态失调及其防治研究是近年来的热门领域，其观点不一、乱点纷呈，本文就此作一简要综述。

1.高原低氧环境下肠道微生态失调

1.1 高原低氧环境对肠黏膜屏障的影响

高原低氧环境会导致胃肠道应激反应，并伴有肠黏膜屏障损伤，进而导致细菌和内毒素移位，诱发全身炎症反应综合征和多器官功能障碍。目前高原低氧环境导致肠黏膜屏障损伤的分子机制尚未定论，有观点认为[1]，缺氧诱导因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α：HIF-1α)的表达在肠黏膜损伤中起关键作用。Zhang等[2]研究发现，高原低氧环境导致大鼠肠黏膜损伤，并上调了肠内HIF-1α和诱导型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase：iNOS)的表达，推测HIF-1α可能通过调节iNOS的表达，使肠道内一氧化氮水平持续上调，导致肠黏膜损伤。另有多个研究发现[3，4]，在高原低氧环境下，大肠上皮细胞内过氧化氢酶、超氧化物歧化酶活性显著降低，丙二醛水平升高，这可能加剧肠道屏障功能障碍和肠黏膜损伤。

还有观点认为[5]，促炎细胞因子的释放与Toll样受体4/核因子-κB(Toll-like receptor 4/ Nuclear factor-κB：TLR4/NF-κB)信号通路的激活导致肠黏膜损伤。Toll样受体(Toll-like receptor：TLRs)在先天免疫系统中起着关键作用，TLR4是识别细菌的关键跨膜蛋白，构成了胃肠道的第一道免疫屏障[6]。Luo等[7]研究发现，在高原低氧环境下，大鼠肠道TLR4、NF-κB的表达增加，NF-κB抑制剂的使用可逆转其上调趋势，因此TLR4/NF-κB信号通路的激活可能在缺氧诱导的肠屏障功能受损机制中发挥重要作用。Xu等[6]研究发现，TLR4/NF-κB信号蛋白的表达水平与肠道紧密连接蛋白Occludin的表达水平呈负相关，TLR4/NF-κB信号通路的激活可能影响肠道紧密连接蛋白的水平。Khanna等[8]研究发现，暴露于高原环境后，大鼠体内促炎细胞因子白细胞介素-17(Interleukin-17：IL-17)的水平升高，辅助性T细胞17(Helper T cell 17：Th17)的免疫反应增强，是导致肠黏膜损伤的可能因素。

目前很多研究报道了高原低氧环境导致肠黏膜屏障损伤的现象[9，10]，研究者据此提出了多种可能的分子作用机制，但高原低氧环境对肠黏膜屏障的影响是一个极其复杂的过程，一种机制不足以解释肠黏膜损伤的所有病理生理学变化情况，所以这些机制之间未必存在矛盾，相反，不同的机制间还可能存在着一定的关联性。Kelly等[11]认为，肠道菌群代谢产生的丁酸盐可以通过影响HIF-1α的稳定性改善肠道屏障功能。Yang等[12]研究发现，干扰素-γ通过NF-κB途径上调HIF-1α的表达，诱导上皮屏障功能和紧密连接蛋白的损伤，说明上述各种观点中的促炎细胞因子和HIF-1α/iNOS、TLR4/NF-κB及菌群代谢物等可能通过多种生物学功能影响肠黏膜屏障的完整性，不同分子机制在肠黏膜损伤的病理生理学过程中可能相互影响。

1.2 高原低氧环境对肠道菌群的影响

1.2.1 肠道菌群组成结构的改变

人体肠道菌群主要由拟杆菌门和厚壁菌门组成，其他如变形菌门、放线杆菌门、梭杆菌门、古生菌门和疣状杆菌门数量相对较少[13]。研究证明[14]，肠道菌群的组成结构与遗传关联较弱，外部因素是决定肠道菌群组成结构的关键因素。目前很多研究发现，高原低氧环境导致了肠道菌群组成结构的改变。Zhang等[15]研究发现，暴露于高原环境的大鼠体内拟杆菌数量显著增加、普雷沃氏菌数量减少。另一项研究发现[16]，高海拔组小鼠体内肠杆菌属、放线菌属、丹毒杆菌属和螺杆菌属的相对丰度显著降低(大多为需氧菌和兼性厌氧菌)，而拟杆菌属的相对丰度增加。

不同民族人群的肠道菌群组成结构不同。Li等[17]研究发现，与平原汉族人群相比，高原藏族人群的厚壁菌门相对丰度较高，拟杆菌门相对丰度较低，但生活在同一高海拔地区的汉族和藏族人群之间没有显著差异。Zeng等[18]研究发现，高原环境下不动杆菌属和假单胞菌属等优势细菌的含量更高，这可能与能量代谢、氨基酸代谢和碳水化合物代谢密切相关。综上所述，高原低氧环境会导致不同群体肠道菌群组成结构发生相似的改变，这种改变可能是机体适应高原低氧环境的应变机制之一。

久居高原人群与急进高原人群肠道菌群组成结构存在较大差异。Li等[17]研究发现，在海拔4 800 m的地区生活的藏族人群肠道内表现出产丁酸盐菌群的富集现象，包括梭菌、脱硫弧菌、拟杆菌、乳酸杆菌和普雷沃氏菌等。Kleessen等[19]研究发现，暴露于5 000 m高海拔环境的登山运动员肠道内产丁酸盐的双歧杆菌等有益菌减少。两项研究的结果不同，提示久居高原人群肠道菌群组成结构的改变可能是机体对高原低氧环境的适应性改变；与此同时，急进高原人群肠道菌群组成结构的变化引起肠道菌群失调，加剧肠黏膜屏障损伤，可能是一种失适应的反映。

1.2.2 肠道菌群代谢方式的改变

人体肠道菌群绝大部分都是专性厌氧菌[20]。在肠道内环境呈稳态时，专性厌氧菌将复杂的碳水化合物水解为短链脂肪酸，短链脂肪酸有助于降低血压、适应能量需求和改善缺氧性肺动脉高压[21]。短链脂肪酸中的丁酸盐可以通过激活肠上皮细胞过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator activated receptor-γ：PPAR-γ)促进细胞氧化磷酸化，维持上皮细胞高耗氧量和肠腔的厌氧环境[22]。此外丁酸盐还可以通过HIF-1α途径抑制炎症、维持肠黏膜屏障和肠道内环境的稳态[23]。丁酸盐水平的降低将引起HIF-1α水平的上调[24]，HIF-1α可能通过调节iNOS的表达和TLR4/NF-κB信号通路的激活等机制加重局部炎症和感染，破坏机体的健康状态。高海拔地区生活的藏族人群肠道菌群的组成结构表现出产丁酸盐菌群的富集现象[17]，这可使机体更好地适应高原低氧环境。急进高原人群与久居高原人群的肠道菌群组成结构存在较大差异，代谢方式也有所不同，主要体现在急进高原人群体内代谢产生短链脂肪酸的有益菌减少、短链脂肪酸尤其是丁酸盐水平降低[24]。

2.高原低氧环境下肠道微生态失调的防治

一半以上的急进高原者都会发生明显的肠黏膜屏障损伤及肠道菌群失调，目前仍缺乏有效的防治方法。吸氧与高原氧预处理可有效降低急进高原人群中胃肠道应激反应的发病率，应用较为广泛，但局限性较大。此外，补充益生元和益生菌可以选择性增加有益菌的数量，使其代谢产生的短链脂肪酸水平升高，维持肠黏膜屏障的完整性，预防肠道微生态失调。合理使用抗生素也是一种较常见的肠道微生态失调的防治方法，抗生素的种类、剂量、给药时间和途径不同，防治效果不同[25]。合理使用抗生素有助于选择性消除肠道菌群中对机体有害的菌株[26]。适度运动和增加膳食纤维的摄入可以增加肠道菌群的多样性，可作为防治肠道微生态失调的辅助手段。

除此之外，目前的研究还发现了多种恢复肠道微生态稳态的方法。Xu等[6]研究发现，补充维生素E可以抑制高原缺氧引起的血清丙二醛浓度的升高和超氧化物歧化酶活性的降低，有效缓解高原低氧暴露导致的肠道屏障功能障碍，降低肠道通透性，维持肠黏膜结构和屏障功能的完整性。Xu等[10]研究发现，在低氧环境下，谷氨酰胺可以保护肠黏膜屏障并调节肠道菌群的组成结构和多样性。Zhao等[27]研究发现，一些中药组分如多酚类化合物可以发挥类益生元功能，进而通过调节肠道菌群的组成结构发挥有益作用。但这些都是以实验动物为研究对象得出的结论。

3.展望

高原低氧环境下外部因素与内部因素对肠道微生态的影响错综复杂，要确定其具体的分子作用机制较为困难，且目前仍没有针对肠道微生态失调的特异、有效的防治方法。如今对高原低氧环境导致肠道微生态失调的研究较为深入，但仍有许多不足之处，如模拟实验与高原现场实验的差异、模型与机体在高原低氧环境下肠道内环境的差异、实验动物与人体的种属差异等，需要研究者不断改善研究方法来克服。此外，基因测序技术的发展使我们对肠道菌群的结构和功能有了深刻的认知，但目前还不能解释菌群结构的改变与疾病状态之间的关系。要解决上述问题，宏基因组学、宏蛋白组学和代谢组学将会是未来相关研究的重要工具，有望在肠道菌群的基因表达、功能和代谢方向取得突破性进展，进而发现高原低氧环境下肠道微生态失调的有效防治方法。