肾移植术后合并非霍奇金淋巴瘤患者的用药监护

陈 晨，董 艳，祁 健（.山东大学第二医院临床药学科，山东 济南 50033；.解放军第960医院骨科，山东 济南 5003）

随着肾移植技术的不断进步及肾移植受者数量的逐步增加，移植术后肿瘤越发多见。器官移植后发生非霍奇金淋巴瘤属于移植后淋巴增殖性疾病（posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD）的一种，本文通过临床药师参与1例肾移植术后合并非霍奇金淋巴瘤患者药物治疗的药学监护，探讨抗肿瘤药物、免疫抑制剂联合应用时的治疗方案调整，为临床用药提供参考。

1 病例概况

患者，男性，59岁，身高170 cm，体重60 kg。主因“发现颈部肿块2个月余”于2020年2月24日入院。患者2个月前发现颈部包块，直径约3 cm，无疼痛，未诊治，诉包块消退；12月5日颈部包块再次出现，症状同前，并出现腹痛，诉为脐周隐痛，时轻时重，诉疼痛可忍，未诊治；半个月余前患者疼痛较前加重，因“肠梗阻”于当地医院住院治疗，2020年2月18日查腹部MRI示：腹腔、腹膜后及腹膜下多发异常信号结节占位征象，结合病史，首先考虑肾移植术后并发腹腔淋巴瘤可能，卡波西肉瘤待排。双侧肾萎缩；右下腹肾移植术后状态，移植肾多发小囊肿。2020年2月21日腹腔穿刺病理示：小细胞肿瘤，结合免疫组化符合恶性淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤）。免疫组化：CD20（弥漫强+）。给予对症处理，患者肠梗阻症状好转出院，为求进一步诊治，于我院门诊就诊，以“弥漫大B细胞淋巴瘤”收入院。患者自发病以来神志清，精神可，食纳差，睡眠质量差，大小便无异常，近期体重减轻5 kg。

患者既往有高血压病史18年，自诉血压最高160/110 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），自服硝苯地平、依那普利治疗后血压控制尚可；8年前曾行右肾移植手术，现患者肾功能正常，长期口服免疫抑制剂（他克莫司胶囊+麦考酚钠肠溶片+甲泼尼龙片），目前用药剂量：他克莫司胶囊1 mg，bid；麦考酚钠肠溶片540 mg（早），360 mg（晚）；甲泼尼龙片4 mg，qd。肾移植术后发现糖尿病，应用胰岛素及阿卡波糖治疗，血糖控制尚可。

入院查体：T 36.2 ℃，P 70次·min-1，R 20次·min-1，BP 114/83 mm Hg。神志清，精神可，皮肤黏膜无苍白。颈部、腹股沟可触及肿大淋巴结，最大者位于左侧颈部，直径约5 cm，质韧，活动度可，边界尚清，无触痛，余浅表淋巴结未扪及肿大。咽部无充血，扁桃体无肿大。双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音。HR 70次·min-1，律整，各瓣膜听诊区未闻及杂音，未闻及心包摩擦音。腹平，右下腹可见一长约10 cm手术瘢痕，愈合良好。左下腹可触及一直径约5 cm包块，边界不清，无压痛与反跳痛，肝脾肋下未触及。肝肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。双下肢无明显水肿。

入院诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤；高血压病3级；2型糖尿病；肾移植术后。

2 主要治疗经过

患者入院后完善相关辅助检查，2020年2月24日查血常规：WBC 5.86×109·L-1，N% 76.6%，Hb 129 g·L-1，PLT 326×109·L-1。ESR 37 mm·h-1，CRP 43.0 mg·L-1。白介素68.22 pg·mL-1。肝功能、肾功能、血脂、病毒系列、心梗三项、体液免疫五项、呼吸道病原体抗体谱、心脏彩超等未见异常。EB病毒检测为阴性。胸部CT示右肺炎症。先给予注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（4.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治疗。2020年3月1日骨髓组织活检结果回报：（髂后骨髓）送检穿刺骨髓组织，骨髓增生活跃，脂肪约占髓腔面积的50%，红系、粒系增生活跃，巨核细胞多见，形态均未见明显异常，未查见明显异型的淋巴细胞。腹腔穿刺活检：弥漫大B细胞淋巴瘤，免疫组化符合生发中心B细胞亚型。免疫组化：肿瘤细胞CD20（+）。他克莫司血药浓度5.33 ng·mL-1。患者为肾移植术后，长期口服免疫抑制剂，目前非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤，生发中心亚型，ⅢA期）诊断明确，临床药师建议首先减少免疫抑制剂用量，经血液内科临床医师、肾移植科医师及临床药师进行讨论后决定他克莫司胶囊剂量减半，暂停麦考酚钠肠溶片、甲泼尼龙片。患者肝肾功能正常，无化疗禁忌症，可给予R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、吡柔比星、长春地辛、泼尼松）化疗。同时，临床药师建议化疗期间可暂停免疫抑制治疗，待化疗结束后重启。患者于2020年3月2日接受R-CHOP方案化疗（具体用药为：利妥昔单抗600 mg，d1；环磷酰胺1.2 g，d2；吡柔比星80 mg，d2；长春地辛4 mg，d2；泼尼松100 mg，d2 - d6）。化疗期间停用他克莫司胶囊。化疗期间患者病情平稳，3月8日化疗结束后给予他克莫司胶囊（1 mg，bid）。3月9日复查血常规、肝肾功能未见异常。患者病情平稳，带药出院。3月25日 - 30日、4月15日 - 20日、5月9日 - 14日分别给予R-CHOP方案化疗各1周期，4周期后评估患者病情达到完全缓解。化疗期间均暂停免疫抑制剂，化疗间歇期给予他克莫司胶囊，期间监测患者肾功能均正常，他克莫司血药浓度波动于5 ～10 ng·mL-1。

3 临床药学监护

3.1 肾移植术后合并PTLD的治疗原则

PTLD是器官移植情况下免疫抑制所致的淋巴和/或浆细胞增殖。国外数据显示肾移植受者的PTLD发生率为0.8% ～ 2.5%[1]。肾移植受者长期处于免疫抑制状态，可引发淋巴细胞增殖失调。本例患者接受肾移植手术时为51岁，肾移植术后8年，长期服用他克莫司、麦考酚钠、甲泼尼龙三联免疫抑制药物，这是引发肾移植后恶性肿瘤发生的危险因素。

肾移植术后合并PTLD治疗的两个主要目标是根除PTLD和保存移植肾的功能，治疗策略包括减少免疫抑制药物、局部疾病的外科手术切除、局部放射治疗、利妥昔单抗单药治疗、免疫化学疗法、化学疗法、干细胞移植和细胞免疫疗法等[1-2]。疾病病理分型不同，治疗方案也不同。本例患者组织病理显示弥漫大B细胞淋巴瘤，免疫组化符合生发中心B细胞亚型，属于单形性PTLD。参照B细胞淋巴瘤NCCN指南，该类患者治疗方案包括减少免疫抑制剂联合同步免疫化学治疗。

3.2 肾移植术后非霍奇金淋巴瘤的化疗方案制定

该患者诊断明确，免疫组化显示肿瘤细胞CD20阳性，提供了抗CD20单抗（利妥昔单抗）的治疗靶点。国外文献报道对于症状轻的患者和由于体能状况不佳而不适合初次化疗的患者，可以考虑单独使用利妥昔单抗，除此之外的患者建议采用利妥昔单抗联合CHOP化疗方案[3]。国内研究[4]提及：对多个结外部位受累、EB病毒阴性的PTLD，利妥昔单抗单药治疗疗效较差。基于以上资料，临床药师推荐该患者选择利妥昔单抗联合CHOP化疗方案。该患者肝肾功能正常，抗肿瘤药物剂量可给予足量。临床医师予以采纳。首次化疗过程未出现肝肾功能异常等不良反应。4周期化疗后患者病情评估达到完全缓解。

3.3 免疫抑制剂的方案调整

减少免疫抑制剂剂量是PTLD治疗的基石[5]。但目前尚无确保疾病缓解的最佳减少免疫抑制治疗方案。药师查阅国内外文献，文献[6-8]指出对于此种情况推荐仅用糖皮质激素维持或将钙调磷酸酶抑制剂减量至原剂量的1/3 ～ 1/2，但不建议停用。可停用其他免疫抑制剂如霉酚酸酯、硫唑嘌呤。国内曾有研究[7]报道肾移植术后合并非霍奇金淋巴瘤的患者采取免疫抑制剂减量（停用或减少硫唑嘌呤或霉酚酸酯或雷帕霉素用量至原剂量的1/2，并将环孢素或他克莫司以及激素用量减至原来剂量的1/3 ～ 1/2）结合手术或化疗或联合化疗等治疗手段可取得81.8%的总有效率。故临床医师和临床药师讨论后，化疗前首先停用麦考酚钠，并将他克莫司剂量减半。结合后续针对淋巴瘤的化疗方案中含有糖皮质激素类药物，可暂停甲泼尼龙治疗。

R-CHOP化疗方案中的利妥昔单抗可与CD20阳性的B淋巴细胞结合，耗竭CD20阳性的B淋巴细胞。泼尼松属于糖皮质激素，长期给予糖皮质激素后，循环中B、T淋巴细胞的数量均可能下降。环磷酰胺是一种细胞毒性烷化剂，用于治疗多种肿瘤，可诱导淋巴细胞凋亡，发挥免疫抑制作用。该化疗方案不但可以杀伤异常增殖的淋巴细胞，且具有免疫抑制作用。结合国内文献曾有化疗期间停用所有免疫抑制药物的报道[7]。故针对该患者化疗期间暂停所有的免疫抑制药物是可行的。

利妥昔单抗半衰期长，可造成化疗间歇期B淋巴细胞耗竭。前瞻性研究移植后预防性给予利妥昔单抗，B细胞免疫降低且慢性移植物抗宿主病的发生率降低[9]，提示利妥昔单抗可发挥长时间的针对B淋巴细胞的免疫抑制作用。他克莫司主要抑制T淋巴细胞发挥免疫抑制作用。利妥昔单抗联合他克莫司，从药理作用上基本可抑制B、T淋巴细胞。结合《中国肾移植受者免疫抑制治疗指南（2016版）》[8]对于钙调神经蛋白抑制剂在维持阶段的推荐建议，血液科医师与肾移植医师、临床药师讨论后，最终选择化疗间歇期单用他克莫司胶囊（1 mg，qd）。定期检测患者肾功能均正常，他克莫司血药浓度波动于5 ～ 10 ng·mL-1，在正常范围内。提示化疗期间及间歇期未发生肾脏急性排斥反应。

3.4 合并用药的药学监护

该患者合并多种疾病，日常用药除免疫抑制药物外，还包括降压药（硝苯地平、依那普利）与降糖药（胰岛素、阿卡波糖）。他克莫司主要经CYP3A4代谢，与硝苯地平合用，可导致前者血药浓度增加，但这种相互作用较弱。他克莫司与依那普利合用可能出现高钾血症。因此，合并用药期间需定期监测患者他克莫司血药浓度及血生化指标。监测结果显示上述指标均在正常范围内，未出现高钾血症等不良反应。

综上，随着器官移植技术的不断开展，移植术后并发肿瘤的患者不断增加，对于该类患者不仅要关注抗肿瘤药物的应用，也要重视免疫抑制剂的治疗方案调整。这对临床药师提出了更高的要求。本文通过临床药师参与一例肾移植术后合并非霍奇金淋巴瘤患者药物治疗的全过程，讲述了药师全程参与免疫抑制剂的调整以及抗肿瘤药物治疗方案的制定。临床药师通过查阅相关文献证据给予合理用药建议，有效保障了患者用药的有效性及安全性。