DTNBP1 基因多态性与精神分裂症的研究进展

周 岑 王冬思 王晓东 韩彦龙 王春涛△

1）牡丹江医学院生物学教研室，黑龙江 牡丹江157011 2）牡丹江医学院生物学教务处，黑龙江 牡丹江157011

精神分裂症（schizophrenia，SCZ）是一类高度遗传、慢性且严重的精神疾患，终生患病率约为1%，遗传率高达80%～85%，该病的发生主要受到遗传、环境等风险性因素的影响［1］。精神分裂症的临床症状主要表现为思维、知觉、情感、行为等多方面的障碍及与精神活动的不协调，并伴有社会功能的严重下降；该病遗传异质性极强，以认知功能障碍为主的患者预后较差［2］，会出现持续且明显的精神异常，病情反复、迁延不愈，严重影响患者的健康和生活质量，给家庭和社会带来长期且异常沉重的负担。目前，以神经递质假说为主的精神分裂症发病机制研究广受关注，与多巴胺、谷氨酸等神经递质相关的肌营养不良短小蛋白结合蛋白1（dystrobrevin binding protein 1，DTN⁃BP1）基因成为重点研究对象。DTNBP1基因编码dys⁃bindin-1蛋白，其与大脑发育密切相关［3］，不仅具有调控兴奋性神经元活性、神经元间信号传导的功能，还在突触形成、突触间化学信号传递及突触活动中发挥重要作用［4-6］。已有研究证实，DTNBP1基因是精神分裂症的易感基因之一［7-8］，其单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的遗传变异形式丰富且数量众多，被广泛应用于关联研究当中。本文主要就DTNBP1基因在不同地区、人群中与精神分裂症易感性之间的关联做一综述，以期为精神分裂症的病因学、发病机制研究提供一定的理论基础。

1 DTNBP1基因与精神分裂症易感性的关联研究

精神分裂症属于多基因遗传病，其易感性即患病的风险由遗传基础所决定，众多易感基因通过加性效应促进精神分裂症的发生。现阶段，已通过全基因组扫描和候选基因研究等方法，发现精神分裂症的大量易感基因，其中DTNBP1 基因作为研究最为广泛的易感基因之一，受到国内外学者的关注。国外研究大多选择独立样本进行试验，不仅在伊朗地区的高加索人群中发现，DTNBP1 基因的rs2619539位点的基因型、等位基因频率分布在病例组和对照组中差异有统计学意义，且AC、AG单倍型与精神分裂症的发病风险相关［9］；还在意大利地区的高加索人群中发现，AA 和CA 单倍型更易传播给病情严重且持续的患者［10］。除此之外，在韩国亚裔人群中，DTN⁃BP1 基因的ACCC 和ACTA 单倍型则会对精神分裂症产生显著的保护作用，这种单倍型分布差异主要是由rs760761 和rs2619522 位点所造成的［11］。除发现单倍型的关联外，还观察到DTNBP1 基因的rs1997679、rs9370823、rs9370822和rs4236167位点与澳大利亚人群精神分裂症患者相关［12］，且位于该基因3’区域的rs875462、rs760666 和rs7758659 位点也会导致欧洲、非裔美国人群患精神分裂症的风险增高［13］。除上述基于独立样本的关联研究得到阳性结果外，基于家系所展开的研究同样得出DTNBP1基因可作为精神分裂症易感基因的结论。KIROV等［14］在保加利亚地区招募488 个精神分裂症核心家系参与试验，发现在rs3213207 和rs2005979 位点处发生的变异会更易传递给患者，且有6个单倍型与精神分裂症之间存在关联。VAN等［15］在268个高密度爱尔兰精神分裂症家系中进行研究后也发现，DTNBP1基因的单倍型与精神分裂症易感性密切相关，在此基础上，RILEY 等［16］在大样本量的关联研究中同样得出DTNBP1 基因与爱尔兰人精神分裂症之间存在关联的结论。但MORRIS 等［17］并未发现DTNBP1 基因与爱尔兰地区精神分裂症的易感性相关。此外，在澳大利亚、印度、斯堪的纳维亚、德国和韩国等地区进行的基于无关独立样本的关联研究也并不支持DT⁃NBP1 基因会对精神分裂症的易感性发挥作用［18-21］。YE 等［22］发现DTNBP1 基因的rs4715986 位点是导致汉族人群偏执型精神分裂症的风险性因素。其他国内研究也多以大样本量家系为研究对象，LI 等［23］对683 个中国四川地区的核心家系进行研究并观察到DTNBP1 基因的rs3213207 和rs2619528 位点与汉族人群精神分裂症密切相关，但未发现与苏格兰人群之间存在阳性关联，提示精神分裂症作为一种异质性极强的疾病，会因人群差异产生不同关联结果。TANG等［24］也得出DTNBP1基因会对上海、西安精神分裂症核心家系产生影响的结论。但对中国台湾693 个核心家系展开的关联研究却未发现该基因与精神分裂症之间存在关联的证据［25］。上述试验所出现的这种关联结果并不一致的现象，可用样本存在遗传背景或风险等位基因效应差异、DTNBP1基因位点存在多个风险等位基因或不同单倍型与精神分裂症存在关联这些原因来解释。

2 DTNBP1基因与精神分裂症临床症状的关联研究

精神分裂症作为一种严重的精神疾患，其临床症状复杂多样，通常采用阳性与阴性症状量表（PANSS）进行判定，信效度佳［26］。目前，多以阳性症状、阴性症状和认知功能障碍等核心症状为研究内容开展关联研究。

2.1 DTNBP1基因与阳性症状 精神分裂症阳性症状的特点是患者常表现出幻觉、妄想、知觉障碍、偏执或持续性离奇行为等症状［27］，其中知觉障碍的患者又会表现出不同程度的幻听、幻视、幻嗅和幻味［28］。现阶段，DTNBP1基因与精神分裂症阳性症状之间的关联研究还未深入，仅在韩国亚裔、中汉、澳大利亚和爱尔兰人群中有所研究。在亚洲人群中的研究［29］发现，DTNBP1基因的rs1011313和rs3213207位点所构建的AA 单倍型在韩国亚裔人群中对精神病性阳性症状具有保护作用，能使患者出院时PANSS 总分及阳性症状得分有所降低；但在中国汉族人群中，rs9464793位点处携带有GG基因型则会增加精神分裂症阳性症状得分［30］，表明该基因确实会对精神分裂症的阳性症状产生一定的影响。CHEAH 等［31］则在澳大利亚人群中发现，DTNBP1基因的rs4236167、rs1997679 和rs9370822 位点分别与一般或特殊类型的幻听、幻视以及幻嗅之间存在关联，该研究结果可作为DTNBP1 基因调控谷氨酸、多巴胺等神经递质在脑视觉、听觉区域发挥作用的证明。但对爱尔兰人开展的关联研究却未获得一致结果，即DTNBP1基因多态性并不是导致精神分裂症阳性症状出现的主要原因［32］。鉴于与阳性症状的关联研究仍未深入

且结果尚不一致，存在出现假阳性结果的可能性。在后续研究过程中，纳入精神功能异常亢进、妄想和言语失控等阳性症状核心指标，对进一步评估DTN⁃BP1基因与精神分裂症阳性症状之间的关联是很有必要的。

2.2 DTNBP1基因与阴性症状 精神分裂症以阴性症状为主的患者会出现情感淡漠、注意力难以集中或思维言语障碍等表现［33］，精神活动趋于衰退。阴性症状的出现与前额叶皮层多巴胺相对缺乏或5-羟色胺（5-HT）释放过多有关［34］，且与认知功能密切关联，阴性症状越严重，则认知功能损害越明显，提示脑损害可能是两者发生的潜在原因［35］。DEROSSE等［36］在高加索人群中进行试验，发现DTNBP1 基因的CTCTAC 单倍型不仅与精神分裂症、神经认知功能障碍之间存在关联，还会导致严重的阴性症状发生。两项在爱尔兰人群中展开的关联研究也获得了阳性结果，不仅发现DTNBP1基因的6种单倍型更易传递给阴性症状显著的患者［37］，还观察到携带有CAT 单倍型的患者阴性症状得分更高［38］，均对该基因与精神分裂症阴性症状之间的关联进行验证。除观察到单倍型与阴性症状之间的关联外，还发现DT⁃NBP1基因的rs3213207位点与挪威人群精神分裂症阴性症状的严重程度密切相关［39］；rs2619528 和rs2619522 位点也与芬兰欧罗巴人群精神分裂症患者的阴性症状及认知障碍存在关联［40］。国内对阴性症状开展的关联研究还未深入，仅SUN等［41］发现DT⁃NBP1基因的rs2619539位点的CG基因型与自主性、谈话流量缺乏等阴性症状相关。精神分裂症的阴性症状与认知损害之间相互影响，可能存在同源性病理基础。在上述试验中，DTNBP1基因不仅与阴性症状相关，还对认知功能产生了相应的影响，提示在后续试验过程中，可将阴性症状和认知损害作为指标同时研究。

2.3 DTNBP1基因与认知功能障碍 精神分裂症认知功能障碍涉及记忆力、注意力、信息整合能力或视觉广度等多个认知领域［42］，会在其他症状之前表现，并迁延整个病程，与整体预后水平相关，严重影响患者的日常生活和就业能力［43］。现阶段DTNBP1 基因多态性与记忆力之间的研究出现较多阳性结果，VA⁃RELA-GOMEZ等［44］和HASHIMOTO等［45］分别在西班牙精神分裂症患者和日本亚裔健康人群中进行试验，均得出DTNBP1 基因的rs2619539 位点与记忆力相关的结论，充分证实该基因会对记忆能力产生影响。此外，在马来人中，TAN等［46］也观察到rs2619522和-1438G/A位点与精神分裂症患者的短期言语记忆相关。与此同时，DTNBP1基因与其他认知领域障碍之间的关联研究也在不断开展，在德国高加索人群中发现，rs909706位点与持续注意力、视空间障碍显著相关［47］；BAEK［48］和STEFANIS［49］等也分别在韩国亚裔、希腊人群精神分裂症患者中得出DTNBP1 基因的rs760761位点与注意力等认知领域存在关联的结论，表明DTNBP1 基因突变是导致精神分裂症患者注意力、视空间等认知领域特殊缺陷产生的可能原因之一。目前认知功能障碍已成为研究的热点和重点，患者认知功能的恢复程度将直接影响疾病的预后，对患者及其家庭而言意义重大，后续应有更多试验来阐明DTNBP1 基因多态性对于精神分裂症认知功能障碍所起到的作用。

3 总结与展望

DTNBP1 基因所编码的dysbindin-1 蛋白被证实会对大脑发育产生影响，并参与谷氨酸、多巴胺信号系统的调控过程，与精神分裂症的易感性密切相关。现阶段，虽已有大量研究证实该基因是精神分裂症的易感基因之一，推动了精神分裂症神经递质假说的研究，但仍然存在许多问题：首先，精神分裂症作为一种复杂疾病，遗传异质性极强，DTNBP1 基因可能仅作为众多微效基因中的一员，与其他基因共同作用导致精神分裂症的发生，仅研究该基因难以对精神分裂症的发病机制进行阐明；其次，关联研究虽广泛进行，但不同试验的样本纳入标准不同、研究的单核苷酸多态性不同都会导致不同结果的出现。针对上述问题，应在未来的研究过程中，选择不同遗传背景的参与者、扩大实验样本量进行病例对照研究；同时对DTNBP1 基因的分子生物学功能也要进行深入研究，探究其参与精神分裂症发生、发展的病因学机制。总之，广泛研究DTNBP1 基因多态性与精神分裂症的关系，对于阐明精神分裂症发病风险、临床症状，构建精神分裂症预防、治疗体系均具有重大意义。