KAI1/CD82基因与恶性肿瘤关系的研究进展

张 萌，李春鸣，梁 娜

(1.遵义医科大学附属医院 病理科，贵州 遵义 563099；2.遵义医科大学 组织胚胎学教研室，贵州 遵义 563099)

分子生物学研究表明，肿瘤的发生发展是多因素参与的复杂过程，包括原癌基因的激活、抑癌基因的失活或表达的下调，肿瘤转移抑制基因与肿瘤的发生发展具有密切联系[1]。1995年Dong[2]等从大鼠AT6.1前列腺癌细胞中发现并分离出一种肿瘤转移抑制基因—KAI1/CD82，属于4跨膜超家族(TM4SF)成员。许多研究发现，在人类实体恶性肿瘤的转移与侵袭中，包括喉鳞癌、肺癌、胃癌、大肠癌、前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤[3-10]等，均伴有KAI1/CD82表达的下降或缺失。本文将对KAI1/CD82基因与恶性肿瘤关系的研究进展进行综述。

1 KAI1/CD82基因的结构

KAI1/CD82基因位于人类染色体11p11.2，全长约80kb。其cDNA片段长为24kb，由8kb的5'端、8kb的3' 端、9个内含子和10个外显子组成。第1个内含子长度为29kb，几乎相当于其它所有内含子长度之和，第10外显子后有8kb的拖尾。KAI1/CD82 基因的5' 端启动子长约735bp，内含CpG岛并一直延伸到外显子1和内含子1，无TATA盒和CCAAT盒，但含有9个转录因子特异蛋白(SPl)结合位点和5个AP2结合位点，以及与TCF-1、Myb和MEp-1等结合位点。KAI1/CD82基因编码区始于第3外显子的第25个碱基，并一直延伸到第10外显子的第75个碱基。KAI1/CD82 基因的转录起始密码子位于第一核苷酸上游181bp处[11]。KAI1/CD82基因最小启动子有两个区域，第一区域起始于5’端，长约197bp含转录起始点，第二区域包括第一外显子和部分第一内含子(即+1～+351bp)，起正调控作用[12]。

2 KAI1/CD82蛋白的结构与功能

KAI1/CD82蛋白由267个氨基酸构成，分子量为29.6 kD。KAI1/CD82蛋白包含4个跨膜区(TM1-TM4)，均为高度保守的疏水区。并含有膜外半环样结构(EC1,EC2)，由20～27个氨基酸构成的大膜外半环样结构位于TM1与TM2之间，由75～130个氨基酸构成的小膜外半环样结构位于TM3和TM4之间。有潜在的3个糖基结合点：Asn129、Asn157、Asn198位于胞外结构域CD82和EC2区。KAI1/CD82主要定位于白细胞和其它组织细胞表面，基于广泛的糖基化和其细胞膜上的定位，其可参与细胞间以及细胞与细胞外基质间的相互作用[13]。并且KAI1具有高度保守性，提示其在肿瘤的侵袭与转移中具有重要作用。

3 KAI1/CD82与恶性肿瘤的关系

3.1 KAI1/CD82与喉鳞癌 Zheng[14]等通过免疫组织化学染色法和MLVD法，发现KAI1/CD82在喉鳞癌中的阳性表达率低于在正常喉黏膜组织中的阳性表达率，并且有淋巴结转移喉鳞癌组织的阳性表达率明显低于无淋巴结转移喉鳞癌组织。Yu[15]等研究结果表明KAI1/CD82的表达与肿瘤分级、淋巴结转移、PTNM分期呈负相关，且KAI1/CD82阳性组与喉鳞癌患者较长的生存时间密切相关。

3.2 KAI1/CD82与非小细胞肺癌 Ci[16]等通过免疫组织化学染色法，发现KAI1/CD82通过降低非小细胞肺癌细胞对血管的粘附能力，阻断非小细胞肺癌细胞脱离并抑制其转移，KAI1/CD82的表达水平与肿瘤的分化程度、肿瘤体积、临床分期呈负相关，生存分析显示KAI1/CD82表达阴性的非小细胞肺癌患者生存时间明显短于KAI1/CD82表达阳性的非小细胞肺癌患者。Wang[17]等采用组织化学和免疫组织化学染色法，发现KAI1/CD82的表达与非小细胞肺癌肿瘤的分级、LNM、DM和TNM分期等呈负相关，KAI1/CD82在非小细胞肺癌患者中的表达明显低于在正常组织中的表达，提示KAI1/CD82表达的下调能促进非小细胞肺癌的进展和转移。

3.3 KAI1/CD82与胃癌 Lu[18]等研究发现KAI1/CD82的表达与肿瘤分级、浸润深度、LNM和TNM分期呈负相关，生存分析表明KAI1/CD82在胃癌的发生、侵袭转移及预后中起重要作用。Guo[19]等应用免疫组织化学染色法、原位杂交技术和统计分析法，发现KAI1/CD82表达的降低与淋巴结转移、TNM分期、患者生存时间、浸润深度和分化程度密切相关，KAI1/CD82表达降低显著促进胃癌细胞的迁移和侵袭。生存分析显示KAI1/CD82的表达与患者生存时间呈正相关，且KAI1/CD82表达下调与胃癌的进展以及患者5年生存率低下有显著相关性。

3.4 KAI1/CD82与大肠癌 Zhu[20]等通过Kaplan-Meier生存分析法，发现KAI1/CD82高表达大肠癌患者的生存时间明显长于KAI1/CD82低表达患者的生存时间，KAI1/CD82在大肠癌组织中的表达明显低于正常组织，其高表达与肿瘤分级、浸润深度、远处转移、LNM及TNM分期密切相关，提示KAI1/CD82表达的下调或缺失能促进大肠癌的进展和转移。Wu[21]等通过免疫组织化学染色法，发现KAI1/CD82的表达与大肠癌肿瘤分期呈负相关，并且KAI1/CD82在大肠癌早期中的表达增高，在大肠癌晚期的表达降低或者缺失。

3.5 KAI1/CD82与前列腺癌 KAI1/CD82在前列腺癌中的作用已得到公认。近期Lee[22]等通过免疫荧光抗体染色法和免疫印迹法，发现KAI1/CD82通过抑制生长转化因子β1和wnt信号通路，阻断前列腺癌细胞上皮间充质转化，KAI1/CD82表达的降低或缺失使前列腺癌细胞通过上皮间充质转化，导致其运动和侵袭的发生，在KAI1/CD82高表达的前列腺癌细胞中既不诱导上皮间充质转化，也不提高其侵袭性。Lee[23]等发现KAI1/CD82的表达下降会导致其抑制作用减弱，提示KAI1/CD82高表达可以抑制前列腺癌的发生发展，而KAI1/CD82低表达会增加前列腺癌的浸润和转移能力。

3.6 KAI1/CD82与乳腺癌 Mooez[24]等认为KAI1/CD82高表达是低转移乳腺癌组织的一个特征，并且在侵袭性和转移性乳腺癌组织中KAI1/CD82的表达显著降低。Latha[25]等通过PT-PCR法和免疫组织化学染色法，发现KAI1/CD82异常表达与乳腺癌的淋巴结转移和晚期TNM分期有关，在乳腺癌组织中，KAI1/CD82mRNA及蛋白的表达均明显下调，并且KAI1/CD82在有淋巴结转移患者中的表达降低。

3.7 KAI1/CD82与黑色素瘤 Khanna[26]等认为KAI1/CD82的表达可以抑制黑色素瘤转移，敲除KAI1/CD82增加黑色素瘤细胞的侵袭能力，KAI1/CD82的表达减少了体内95%的转移病灶，并且限制黑色素瘤的侵袭。Zhang[27]等研究发现KAI1/CD82通过干扰U2AF2介导的CD44v8-10剪接抑制黑色素瘤转移，并且高侵袭性黑色素瘤的KAI1/CD82表达水平最低，证实KAI1/CD82的表达水平与患者预后呈负相关，KAI1/CD82表达的丢失导致原发性黑色素瘤转移潜能增强，而恢复KAI1/CD82的表达可以抑制黑色素瘤的侵袭与转移。

4 展望

最近许多研究发现，KAI1/CD82基因在肿瘤转移中具有极其重要的生物学作用，已被证实参与恶性肿瘤的生长、转移和侵袭等过程，并与恶性肿瘤的预后密切相关。通过检测其在恶性肿瘤中的表达水平，可能为对临床早期诊断和预后提供分子生物学参考依据。但到目前为止，KAI1/CD82的表达调控机制，抑制肿瘤转移的机制等仍未明确，如何有效地在临床诊断中进行体内的定量检测，如何在临床治疗中提高KAI1/CD82的表达，仍未阐明。随着对KAI1/CD82基因更深入的研究，有望为恶性肿瘤的基因治疗、预后评估以及抗癌药的研发提供新思路。