2型糖尿病心血管并发症早期临床检测指标的研究进展

高 丹，李 甜，杨 继，张运娇，赵英强

2型糖尿病发病率逐年升高，严重威胁和影响人类的生命健康和生存质量，造成的社会负担越来越重。2017年全球用于糖尿病的医疗总支出达7 270亿美元，全球已有4.25亿糖尿病病人；根据2017年第8版全球糖尿病地图预测2045年全球糖尿病成年病人可能增加至6.29亿人[1]。约半数以上糖尿病病人死亡与糖尿病心血管并发症有关[2]，且在降糖治疗过程中，尽管血糖得到了有效控制，但部分糖尿病病人存在“代谢记忆”现象，心血管并发症发展仍在继续[3]。动脉粥样硬化是心血管并发症的病因，然而由于微血管、自主神经和大血管病变同时累及心脏，常导致心血管并发症初期临床表现不典型，无法得到快速准确的诊断，且介入、影像学等诊断技术普及程度低，不能早期及时发现心血管并发症，常延误临床诊断和治疗。若通过其他普及广、创伤小、经济负担轻的临床指标及时发现心血管并发症，早期治疗对改善2型糖尿病病人预后、防治心血管并发症具有重要的临床价值。现对2型糖尿病心血管并发症早期临床检测指标的研究进展进行综述。

1 糖基化产物指标

空腹血糖、餐后2 h血糖、血糖波动及糖化血红蛋白等是2型糖尿病的常规检测指标。段建芳等[4]以2型糖尿病病人为研究对象，根据是否伴有大血管并发症分为大血管并发症组(66例)和无大血管并发症组(76例)，记录实验室指标及动态血糖监测(CGM)资料，结果显示大血管并发症组高血糖时间百分比、低血糖发生率、平均血糖波动幅度、餐后2 h血糖均高于无大血管并发症组(P<0.05或P<0.01)；Spearman相关性分析结果显示大血管并发症与高血糖时间百分比、低血糖发生率、平均血糖波动幅度、餐后2h血糖呈正相关。

2 促凝指标

糖尿病病人血浆渗透压增高，持续血糖、血脂、纤维蛋白增高，造成血小板黏附聚集，这种血液高凝状态在糖尿病血管并发症的进程中发挥着重要的作用。因此，通过生物标记物可筛查心血管并发症。

2.1 D-二聚体 D-二聚体可特异性反映继发性纤维蛋白溶解活性。Soares等[5]通过检测2型糖尿病女性病人D-二聚体水平，结果显示有颈动脉斑块的病人D-二聚体水平高于无颈动脉斑块的病人，提示血浆D-二聚体水平与动脉粥样硬化斑块形成有关。Nwose等[6]将343例病人分为正常对照组、糖尿病家族史组、糖尿病前期无心血管疾病组、糖尿病前期有心血管疾病组、糖尿病无心血管疾病组、糖尿病伴有心血管疾病组和单纯心血管疾病组；结果显示：D-二聚体水平与糖尿病和心血管并发症呈正相关。

2.2 血浆组织型纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1) PAI-1通过阻止组织纤维溶酶原激活物(t-PA)，有效抑制纤溶酶形成，导致纤维蛋白降解减少，形成高凝状态。Verkleij等[7]分析伴有或不伴有心血管并发症的2型糖尿病病人PAI-1水平，结果显示PAI-1水平与心血管并发症呈正相关。

2.3 糖基化产物与促凝指标联合检测 联合检测有助于预测发生心血管并发症。刘贞[8]通过检测110例2型糖尿病病人糖化血红蛋白、糖化白蛋白水平，发现糖化血红蛋白、糖化白蛋白水平升高导致血流动力学改变及并发症发生率上升，与糖尿病并发症发生率呈正相关(r=0.897，P=0.000；r=0.265，P=0.014)。赵巧玉等[9]选择146例糖耐量正常病人及165例糖尿病病人进行研究，分为对照组及糖尿病组，检测糖化血红蛋白、糖化血清蛋白及纤维蛋白原；结果显示糖尿病组各项指标高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；发生血管并发症病人各项指标高于无血管并发症病人，差异有统计学意义(P<0.05)。提示糖化血红蛋白和糖化血清蛋白可反映血糖是否得到有效控制，而纤维蛋白原水平升高说明糖尿病病人发生血液高凝、血小板及血管内皮细胞活化等情况，并发症处于危险状态，因此，采用联合检测方式对反映病情发展具有重要意义。李强[10]研究显示，联合检测D-二聚体对糖尿病及其并发症的防治及预后具有重要的意义。

3 炎症指标

炎症反应是心血管疾病及糖尿病的共同病理改变之一，多种炎性介质均与糖尿病及心血管疾病相关，探讨三者之间的关系，可评估炎症反应与糖尿病心血管并发症的发生风险。80%的2型糖尿病病人同时伴随炎症反应症状，糖尿病病人脂肪、肌肉等组织可见促炎细胞浸润，白细胞介素-6(IL-6)和C反应蛋白(CRP)等炎性因子增加，这种慢性炎症存在于局部或遍布全身[11]。炎症反应与心血管疾病存在明显相关性，炎性因子在血管平滑肌中合成及释放，促进了动脉粥样硬化的发生及发展[12]。因此，通过检测炎症指标变化，可了解2型糖尿病的发展变化[13]。邓文成等[14]将155例2型糖尿病病人分为糖尿病无血管病变组和糖尿病伴血管病变组，测定血清淀粉样蛋白A(SAA)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)和IL-6水平；结果显示，2型糖尿病伴血管病变组与2型糖尿病无血管病变组SAA、IL-6和hs-CRP水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，SAA、IL-6和hs-CRP对2型糖尿病血管病变病人具有诊断意义。

4 甲状腺功能

糖尿病病人亚临床甲状腺功能减退(subclinical hypothyroidism，SCH)发病率是非糖尿病病人的2～3倍[15-16]。李菁爽[17]通过对60例糖尿病病人分析发现，甲状腺功能减退病人更易患心血管并发症。张卫星等[18]将2 328例2型糖尿病病人根据促甲状腺素水平进行分层，采用Logistics多元回归分析发现，甲状腺功能减退是2型糖尿病病人心血管疾病的独立危险因素，且合并高水平促甲状腺素的病人心血管疾病发生风险更高。

5 尿 酸

嘌呤代谢障碍导致血尿酸升高，高尿酸血症是动脉粥样硬化心血管疾病的危险因素之一，对2型糖尿病病人预后有重要影响[19]。李尚华[20]将200例2型糖尿病病人分为正常血尿酸水平组(100例)和高血尿酸水平组(100例)，分析两组尿酸水平与血管并发症关系；结果显示：高血尿酸水平组2型糖尿病病人糖尿病冠心病发生率高于正常血尿酸水平组(P<0.05)，多因素Logistic回归分析显示，高血尿酸水平是2型糖尿病病人糖尿病冠心病的危险因素。谭昭等[21]观察892例2型糖尿病慢性血管并发症病人[包括冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)]血尿酸水平；结果显示血尿酸水平与CAD发生率呈正相关；多因素逻辑回归分析显示，病人血尿酸水平可独立预测CAD发生风险，尿酸水平可作为2型糖尿病病人CAD等慢性血管并发症发生风险的可信预测标志物。

6 颈动脉内膜-中层厚度(CIMT)、血清同型半胱氨酸(Hcy)

Hcy可损伤血管内皮细胞、刺激血管平滑肌细胞增生、增加血小板黏附聚集性、促进血栓形成，是动脉粥样硬化及心血管疾病的重要危险因素。动脉粥样硬化早期表现为CIMT增加，CIMT改变与高血压、冠心病发生密切相关，是判断冠心病的独立危险因素[22]。聂伟明等[23]将139例2型糖尿病病人分为糖尿病无并发症组(38例)、糖尿病合并视网膜病变组(31例)、糖尿病合并肾病组(34例)、糖尿病合并冠心病组(36例)，选取同期健康体检者作为对照组(52名)，测定各组血清Hcy水平并进行比较；结果显示：糖尿病无并发症组及糖尿病合并各种并发症组Hcy水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，其中糖尿病合并冠心病组Hcy水平最高。可见Hcy与糖尿病冠心病并发症发生密切相关，是糖尿病冠心病并发症的重要预测因子。张蕊等[24]将120例2型糖尿病病人根据是否合并大血管病变分为两组，比较两组CIMT、Hcy、尿酸指标差异；将2型糖尿病合并大血管病变组再分为CIMT轻度增厚(A1)、中度增厚(A2)、重度增厚(A3)3组，比较各组Hcy水平差异，并对糖尿病大血管病变的独立危险因素进行Logistic回归分析，结果显示2型糖尿病合并大血管病变病人尿酸、Hcy水平高于无大血管病变病人(P<0.05)；大血管病变发病率随着Hcy水平升高而升高(P<0.05)；CIMT中度和重度增厚病人Hcy含量高于轻度增厚病人(P<0.05)，2型糖尿病病人血清Hcy水平与CIMT呈正相关(r=0.179，P<0.05)；尿酸、Hcy是2型糖尿病病人大血管病变的独立危险因素；Hcy是CIMT增厚的独立危险因素。检测2型糖尿病病人Hcy水平、CIMT对预防心血管并发症具有重要的指导意义。

7 血清总胆红素

胆红素是一种内源性强抗氧化剂，具有抗氧化、清除自由基、脂质溶解、抗炎、免疫抑制等作用[25]，在动脉粥样硬化和斑块形成过程中发挥着重要作用。申金付等[26]将209例2型糖尿病病人分为无血管病变组(2型糖尿病组，76例)、微血管病变组(MV组，64例)及微大血管病变组(M+LV组，69例)，分析各组临床资料及生化指标；结果显示，与2型糖尿病组比较，MV组总胆红素水平降低(P<0.05)，M+LV组总胆红素水平降低(P<0.05)；与MV组比较，M+LV组总胆红素降低(P<0.05)。回归分析显示，2型糖尿病组、MV组及M+LV组总胆红素逐渐降低。由此可见，血清总胆红素与2型糖尿病病人血管并发症发生相关。

8 动态心电图(Holter)

冠状动脉造影手术虽然是诊断冠心病的金标准，但在诊断冠状动脉痉挛、微血管病变、X综合征方面具有一定的局限性。微血管病变是糖尿病冠心病的特点之一。因此，利用Holter可弥补冠状动脉造影的不足之处[27]。近年来关于这方面的临床研究较少，证据不足。

9 幽门螺旋杆菌

随着对幽门螺旋杆菌认识的深入，流行病学研究显示，幽门螺旋杆菌与胃肠道外疾病包括心血管系统疾病关系密切，且幽门螺旋杆菌感染与糖尿病发生动脉粥样硬化有关。王有顺[28]将116例2型糖尿病病人分为幽门螺旋杆菌阳性组(54例)和幽门螺旋杆菌阴性组(62例)，结果显示幽门螺旋杆菌阳性组血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和内皮素水平均明显高于幽门螺旋杆菌阴性组，血清高密度脂蛋白胆固醇水平和心血管病发生率均低于幽门螺旋杆菌阴性组(P<0.05)。幽门螺旋杆菌感染导致2型糖尿病病人血脂代谢异常，增加糖尿病并发症发生率。因此，筛查幽门螺旋杆菌感染可简单预测心血管并发症发生风险，根除幽门螺旋杆菌感染治疗可辅助降低心血管并发症发生率。

10 25羟维生素D3[25(OH)D3]

李晓琴[29]将113例糖尿病病人根据有无并发症分为无并发症组(62例)和并发症组(51例)，并选取同期体检健康者(56名)作为健康对照组，收集三酰甘油、糖化血红蛋白和25(OH)D3等生化指标；Logistic回归分析显示：三酰甘油、糖化血红蛋白和25(OH)D3是糖尿病并发症的独立危险因素，降低血脂、血糖水平，适量补充25(OH)D3有助于糖尿病及其并发症的防治。

11 血清人类软骨糖蛋白39(YKL-40)和补体C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3(CTRP-3)

汪慧卉等[30]将80例2型糖尿病病人根据有无心血管并发症分为2型糖尿病合并心血管并发症组(50例)和2型糖尿病无心血管并发症组(30例)，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清YKL-40和CTRP-3水平，结果显示2型糖尿病合并心血管并发症组YKL-40水平高于2型糖尿病无心血管并发症组(P<0.05)，CTRP-3水平低于2型糖尿病无心血管并发症组(P<0.05)；Logistic回归分析结果显示，YKL-40水平升高是2型糖尿病病人发生心血管并发症的危险因素(P<0.05)，血清CTRP-3水平升高是2型糖尿病病人心血管并发症的保护因素(P<0.05)。采用受试者工作特征曲线下面积(AUC)评估血清YKL-40、CTRP-3对2型糖尿病心血管并发症的诊断价值，结果表明：血清YKL-40和CTRP-3诊断心血管并发症的AUC分别为0.955和0.974，两者联合检测诊断心血管并发症的AUC为1.000。说明血清YKL-40和CTRP-3是2型糖尿病病人发生心血管并发症的影响因素，两者联合检测对2型糖尿病病人发生心血管并发症的诊断价值较高。

12 小 结

综上所述，通过检测血糖波动指标、炎症指标、尿酸水平等其他临床指标可预测心血管并发症的发生风险，且这些指标是以血浆或体表非入侵方式收集，易普及，经济负担轻，相较于介入、影像学等诊断技术，满足了对糖尿病心血管并发症早期检测的需求，适合长期临床管理。目前对单一检测指标与2型糖尿病并发症相关性研究较多，缺乏特异性及多项指标联合预测心血管并发症的研究。某些指标单独存在不能预测心血管并发症风险，但与其他指标联合应用预测能力提高。因此，应积极寻找诊断2型糖尿病心血管并发症指标并确定参考范围及适用范围，开展多个指标联合检测预测心血管并发症的研究，对筛查和治疗2型糖尿病心血管并发症具有重要的临床价值。