肠道菌群-肠脑轴在神经退行性疾病发生和防治中的作用

方家瑞，李 喆，任邑昆，王莹莹，马珊珊，关方霞

1)郑州大学生命科学学院 郑州 450001 2)郑州大学神经科学研究院 郑州 450052

随着人口老龄化的加剧，神经退行性疾病的发病率不断增加，给家庭以及社会带来了严重的负担[1]。常见的神经退行性疾病主要包括阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)和帕金森病(Parkinson disease,PD)[2]等，但由于其发病机制尚不明确以及神经系统结构的复杂性，目前仍缺少切实有效的治疗方法。肠道菌群主要存在于消化道中，是人体微生物的重要组成部分。研究发现，人体中存在着连接肠道和大脑神经的通道，且与肠道菌群密切相关，这被称为肠道菌群-肠脑轴[3]，肠道菌群可以通过肠脑轴调控神经炎症以及消化道症状，是肠道和大脑双向信息交流的重要参与者，不仅可以通过分泌神经递质，也可以通过免疫和神经突触对机体神经功能产生重大影响[4-6]。本文主要以肠道菌群和肠脑轴为切入点，探讨肠道菌群-肠脑轴在神经退行性疾病发生和防治中的作用。

1 肠道菌群及肠脑轴

1.1肠道菌群人的肠道有多达400～1 000种不同种类的菌种，总质量为1.0～1.5 kg，是人体微生物的最重要组成部分。这些微生物被称为肠道菌群，大约占粪便干重的1/3，对人体生命活动产生重要作用。对粪菌的研究[7]发现，肠道菌群的种类主要有拟杆菌属、普氏菌属和瘤胃球菌属。肠道菌群不仅能够帮助人体分解和储存脂肪，还具有调节免疫功能和促进血管生成的作用。此外，肠道菌群可通过免疫、神经内分泌和迷走神经介导调控机体免疫、内分泌、代谢和神经功能。所以，人体多种疾病的发生与肠道菌群紊乱具有密切的关系，如肥胖、痴呆、心血管病、肾病甚至神经系统疾病等。

1.2肠脑轴肠道中除了含有大量的肠道菌群，还有丰富的神经细胞和免疫细胞，肠道菌群参与了肠道和大脑之间的双向交流，即肠道菌群-肠脑轴，进而影响大脑的功能。肠脑轴是中枢神经(大脑)和肠道神经(肠道)交流的双向通信系统[8]。肠道菌群一方面利用胃肠道里的食物残渣合成多种维生素、氨基酸与多肽，产生多种分泌物和微生物代谢产物，增强免疫功能，提高细胞因子和炎症介质产生。另一方面，肠道菌群通过分解亚硝胺、硫化氢和乳酸等抑制蛋白腐败和病原微生物的生长[9-10]；同时，它们还能够维持肠道上皮完整性、调节机体代谢、促进肠道内环境稳定。肠道细菌、共生菌、病原微生物等能产生多种神经递质、神经调节剂以及淀粉样蛋白等，对人的免疫系统、大脑发育和行为产生重大影响[11]。肠脑轴机制主要依赖肠道菌群、肠道上皮屏障、肠道免疫系统和肠道神经系统，通过迷走神经系统和肠道免疫系统的交互作用，调节肠道微环境和脑生理学[12]。

2 肠道菌群-肠脑轴与神经退行性疾病

2.1肠道菌群-肠脑轴与ADAD是与年龄直接相关的中枢神经系统退行性疾病，以不可逆的学习和记忆功能损害、渐进性认知障碍和行为能力失调为主要临床特征，病理学主要表现为脑组织内β淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结[13]。研究[14]发现AD患者经常伴有肠道菌群失调和血脑屏障通透性增加，促使大量细菌淀粉样蛋白和脂多糖进入循环系统和中枢神经系统，最终导致认知障碍。研究[15]证实将AD小鼠的肠道细菌种植于无菌小鼠体内，会导致种植后的无菌小鼠脑组织中出现更多的斑块沉积。与正常菌小鼠相比，无菌小鼠表现为学习和记忆功能降低，但是给予一定量的益生菌治疗可以改善无菌小鼠的记忆功能[16]。可见，肠道菌群在调控小鼠的学习认知功能方面发挥了重要的作用。有学者[17-18]发现高脂饮食小鼠表现为增强的全身和中枢神经系统炎症反应，进而通过影响肠道菌群-肠脑轴体系，导致认知功能降低和β淀粉样蛋白积聚，增加AD的患病风险。由此可见，肠道微生物群可通过影响肠道功能、物质的合成和分泌进而影响认知行为。因此，探究肠道菌群在AD发生发展中的机制，有利于研发调控肠道菌群的新型AD药物[19]。

2.2肠道菌群-肠脑轴与PD在常见的神经退行性疾病当中，PD的发病率仅次于AD，主要发生于65岁以上的老年人中，且男性发病率略高于女性[20]。研究[21]发现PD的发生与黑质多巴胺能神经元变性坏死、线粒体功能障碍、突触核蛋白缠结等密切相关。根据全球PD症状问卷调查，PD患者有腹胀、肠胃胀气、吸收不良以及严重的运动障碍等[22]。PD患者的结肠活检组织中促炎细胞因子(包括TNF-α、IFN-γ、IL-6和IL-1β)的表达明显增加，肠神经胶质细胞活化和小肠细菌过度生长。而小肠细菌过度生长可能会造成肠道通透性改变，进而导致细菌易位，引起胃肠道发炎和氧化应激，最终导致肠道α-突触核蛋白的积聚[23]。此外，肠源性炎症产物可增加血脑屏障通透性，从而促进多巴胺能神经元的坏死[24]。Unger等[25]报道PD患者粪便中柔嫩梭菌明显减少，且短链脂肪酸(short chain fatty acid,SCFA)(如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)的含量明显低于年龄相匹配的正常人群，表明PD患者肠道生态失调与SCFA水平降低有关。研究[26]证明，SCFA的减少可以促进α-突触核蛋白在肠道神经系统中的累积,通过迷走神经通路进入脑黑质并沉积，进而导致PD发生。尽管不能确定肠道菌群变化是PD发生的原因还是结果，但是肠道菌群确实可以通过肠道上皮屏障、免疫系统和肠道神经系统迷走神经通路的相互作用导致肠功能障碍和肠道炎症级联反应，进而诱导神经元功能的丧失[27]。

2.3肠道菌群-肠脑轴与神经精神疾病神经精神疾病是以个体的行为、感知和性格意志障碍为特征的一种疾病。中国人精神障碍发病率为15%，其中最主要的神经精神疾病包括焦虑症、强迫症、抑郁症和精神分裂症等[28]。临床研究[29]表明神经精神疾病患者，如自闭症谱系障碍、精神分裂症、重度抑郁症者，会伴随肠道菌群和肠脑轴的异常，但肠道菌群异常是否与疾病的严重程度直接相关尚不清楚。

在易感人群中，大多数儿童和成人的神经精神疾病被认为是由环境引起的多因素疾病。但是，还需要进行其他研究来解释复杂的基因与环境之间的相互作用，并分析潜在的肠道菌群变化。营养不良和肠道通透性改变在神经精神疾病发生中发挥重要作用[30]。促炎细胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β、MCP-1、CXCL-1等具有血液毒性，其表达异常可以激活免疫系统。研究[31]表明，色氨酸的分解代谢与5-羟色胺的合成与焦虑症密切相关。而在压力和肠道炎症的存在下，色氨酸代谢为犬尿氨酸的中间产物，这是有大量神经活性的分解代谢物产生的途径；而人体的血清素，例如5-羟色胺，主要由肠道内的肠嗜铬细胞合成，而肠道菌群的变化则直接影响血清素的生物合成[32]。另有研究[33]发现，乳酸杆菌治疗可以显著改善因压力而导致的焦虑样小鼠的行为功能，而且可以改变γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)在脑部如杏仁核、蓝斑核等情绪区域的受体表达。Hsiao等[34]发现使用人类的共生脆弱拟杆菌治疗自闭症小鼠后，羟乙酸、咪唑丙酸等代谢物下降，同时肠道菌群趋于稳态以及肠道通透性稳定，改善了自闭症状。而在肠道菌群紊乱的情况下，部分细菌发生相应的变化，导致小鼠机体慢性炎症[35-36]。由于微生物不断刺激免疫系统，进而控制微生物种群，因此肠道中始终存在超低状态的免疫激活，这种关系可以加强免疫屏障，从而加强对微生物本身的遏制[37]。由此可见，肠道菌群可通过调节免疫系统影响大脑的功能。因此，调控肠道菌群和肠脑轴传递或许可以成为治疗神经精神疾病的潜在措施。

3 肠道菌群-肠脑轴的调控

3.1饮食对肠道菌群-肠脑轴的调控饮食是宿主和肠道微生物的共有底物。肠道菌群可以发酵饮食中的复合碳水化合物，产生具有营养、神经活性和抗炎作用的SCFA[38]。由于摄入不足或吸收不足而导致的营养缺乏是神经精神疾病的公认危险因素。例如，精神分裂症患者血液中叶酸和维生素B12含量降低，并且与症状严重程度有关[39]。增加蔬菜水果的摄取，恢复体内维生素B水平，有助于减轻并逆转一些神经精神疾病症状。另外，研究[40]发现，高脂饮食可能改变肠道菌群的稳态，导致相应神经精神疾病的发生。高脂饮食会诱导肠道内的氧化应激反应并通过Nrf2信号通路的失活促进神经元凋亡，进而导致认知障碍。研究[41]发现高脂饮食可以显著增加淀粉样蛋白的沉积，并使AD的发生率明显提高。Xie等[42]发现患有癫痫病的婴儿肠道微生物群谱中包含大量的病原体，例如链球菌。生酮饮食是一种高脂肪比例和低碳水化合物比例的配方饮食。与健康对照组相比，生酮饮食治疗1周后，婴儿的肠道菌群发生明显变化，病原体减少，有益细菌增多。此外，Zhang等[43]发现接受生酮饮食治疗6个月后，癫痫患儿的肠道菌群多样性减少，厚壁菌门的丰度降低，拟杆菌数量增加。

综上，饮食是影响并调控肠道菌群组成和代谢的主要因素之一[44]。因此，了解饮食如何影响肠道菌群极为重要。尽管确切的作用机制尚不清楚，但营养饮食是多种神经精神疾病治疗的补充和替代方法。

3.2益生菌对肠道菌群-肠脑轴的调控益生菌是一类活性微生物，对人体的免疫、发育和营养吸收有着积极的作用。它们大量定植于人体的消化系统并改善宿主微生态平衡，是能够发挥积极作用的活性微生物的总称[45]。近年来，越来越多的研究[46]使用益生元和益生菌来优化肠道菌群。益生菌主要由产乳酸菌乳杆菌和双歧杆菌组成。益生菌对许多疾病的治疗具有有益作用。例如，鼠李糖乳杆菌和发酵乳杆菌可以改善氨苄青霉素给药引起的小鼠微生物群改变和认知障碍[47]。一项随机双盲临床试验[48]显示乳酸杆菌亚种组合(即嗜酸、酪蛋白、双歧杆菌和发酵菌)可以一定程度改善AD患者的认知功能。另一项以安慰剂为对照的随机临床试验[49]表明，鼠李糖乳杆菌作为治疗补充可以降低自闭症谱系障碍婴儿期神经精神疾病的风险。益生菌对肠道菌群的调控作用主要体现在恢复菌群并保持肠道免疫稳态。益生菌可增强肠道上皮完整性，保护肠屏障，调节胃肠道黏膜的免疫系统并抑制病原细菌的生长[50]。研究[51]显示最常用的益生菌如乳酸杆菌、双歧杆菌、酿酒酵母和其他大肠菌，在中枢神经系统疾病、肥胖症、糖尿病、癌症、心血管系统疾病、恶性肿瘤、肝病和多种胃肠道疾病的防治中具有有益的调节作用。益生菌对大脑功能具有积极的调节作用，包括通过肠脑轴改善焦虑和抑郁样行为。研究[52]显示成年雄性BALB/c小鼠长期施用鼠李糖乳杆菌后可通过中央A型GABA α2受体表达的调节减轻焦虑、抑郁和压力反应，但仅在迷走神经完整的情况下才可以发挥作用。研究[53]发现含有乳酸菌和双歧杆菌的益生菌口服制剂可以调节肠道菌群，导致肠道激素(如生长素释放肽和瘦素)的增加，进而减少小鼠脑内β淀粉样蛋白的沉积，并降低血清IL-1α、IL-1β、IFN-γ和TNF-α含量，延缓AD病程的进展。在多种动物模型中，乳酸杆菌和双歧杆菌可以减少焦虑和抑郁相关症状的发生，并对记忆、学习和认知产生积极影响[53]。同时，一些临床试验与动物模型获得的结果一致，这为益生菌治疗神经精神疾病提供了更多支持[54]。

3.3粪菌移植(fecalmicrobiotatransplantation,FMT)对肠道菌群-肠脑轴的调控FMT是将健康人的粪便滤液通过相应的手段灌注到肠道或者神经功能紊乱的患者肠道中，其目的是增加患者体内有益菌数量、减少有害菌数量以维持患者肠道菌群的稳态[55]。FMT可以用于治疗炎症性肠病和肠易激综合征等胃肠道疾病。此外，FMT逐渐成为治疗肠道菌群失调和微生物稳态破坏的新型手段[56]。一项针对儿童的研究[57]结果显示，在接受万古霉素治疗2周后再进行FMT治疗，孤独症谱系障碍患者的行为和胃肠道症状有所减轻。然而，FMT可能会影响患者的免疫系统。一项关于啮齿动物的研究[58]结果显示，PD患者的肠道菌群通过FMT植入健康小鼠体内可以导致小鼠神经炎症和运动功能障碍。此外，对3例多发性硬化症患者和2例自闭症谱系障碍儿童实施FMT治疗后，神经系统功能障碍和自闭症状得到显著改善[59]。然而对于FMT长期的研究较少。此外，由于粪便滤液提取物是处在供体和受体之间的介质，即使通过严格的审查，也有发生隐匿感染的可能。对于FMT在肠道菌群和肠脑轴中的调控作用仍需深入研究并确保其安全性。

4 展望

肠道菌群可以通过肠上皮屏障、肠道免疫系统和迷走神经系统的相关通路，调控肠脑轴，对维持肠道内环境和脑内神经稳态发挥重要作用。饮食、益生菌治疗或FMT可以调节肠道菌群的稳态，减少抗炎因子的释放，显著提高机体的精神状态和神经功能，促进患者认知能力的改善。但是，关于使用剂量、使用时间以及具体的菌种仍然需要进行大量的研究。单一菌株的分离和FMT治疗已经取得较好的进展[60-61]，但是还需要进一步临床试验的支持。总之，通过改善饮食，补充特殊的益生菌和益生菌制剂或FMT移植以调控肠道菌群，维持机体稳态和身体健康，为神经退行性疾病的治疗开辟了新的思路。