高压氧在突发性耳聋治疗中的应用进展

吴静张海燕王书谦杨文婧张洁冰

1沧州医学高等专科学校外科护理教研室（沧州 061000）

2沧州市人民医院耳鼻喉科（沧州 061000）

突发性耳聋是指72小时内，突然发生的、原因不明的感音神经性听力损失，至少在相邻的两个频率听力下降≥20dBHL[1]。对于较轻的听力损失，耳蜗有一定的修复能力，突发性耳聋发病后可能自愈；然而，在严重的情况下，完全康复的机会相当低。突发性耳聋的治疗主要使用糖皮质激素、抗病毒药物、溶栓剂和维生素。近年来，高压氧疗法（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）被越来越多的耳鼻喉科医生用于治疗突发性耳聋的患者。然而，由于缺乏随机对照试验，目前尚不清楚HBOT在突发性耳聋治疗方案中的作用。本综述为突发性耳聋患者应用HBOT提供了理论依据。

1 高压氧治疗突发性耳聋的机制

早期的学者对于HBOT作用机制的研究，集中在改善内耳供血供氧这一主流方向。HBOT的定义为患者在高于一个大气压的环境里（压力范围：2.0-3.0个绝对大气压），吸入100%纯氧治疗疾病的过程。在高压力下，动脉和组织的氧张力升高，血红蛋白携带更多氧气，从而改善突发性耳聋患者微循环缺氧状态。随着HBOT研究的不断深入，在过去的20年中，关于HBOT的一些概念和机制有了重要更新。由一开始的HBOT真实疗效的争议，到现在许多国家突发性耳聋治疗指南开始推荐HBOT作为常规治疗。从仅仅是高压力下提供100%纯氧使缺氧组织得到充分供氧的概念，向了解非常复杂的代谢和免疫机制的方向深入。无论是微血栓形成还是血管内皮损伤，HBOT都可以延长中性粒细胞激活的抑制期，动员血管源性干细胞和提高抗氧化能力，建立保护缺血-再灌注现象的良好机制。总的来说，有效的HBOT可以预防突发性耳聋早期血流减少，局部组织缺血，还可以调节慢性炎症状态[2]。

Paprocki等[3]对接受HBOT的突发性耳聋患者，分别测定每一次HBOT前后体内过氧化物酶活性，研究发现，治疗后过氧化物酶活性均较治疗前显著升高。过氧化物酶可分解过多的过氧化氢，抑制线粒体中氧自由基的形成，提高抗氧化能力，避免氧化应激和氧化还原状态的失衡损伤耳蜗毛细胞[4]。进一步的研究表明，HBOT可以刺激干细胞和生长因子，抑制炎症反应，同时改善微循环，促进氧气从毛细血管扩散到组织[5]。因此，HBOT可直接作为突发性耳聋发病后的一线治疗，单独应用或联合药物治疗，也可作为二线治疗。2012年发表的一篇Cochrane系统综述提到，欧洲海底暨高压氧医学会将突发性耳聋列入HBOT适应症[6]。因纳入的研究样本量均较小，循证医学证据相对不足，研究者并不推荐所有的突发性耳聋患者都使用HBOT，但是有一点可以确定，HBOT能改善重症突发性耳聋治疗效果，并且对耳鸣有一定的治疗作用。

2 高压氧治疗的临床应用

2.1 高压氧的治疗

20世纪60年代，高压氧治疗突发性耳聋就已应用于临床上。Chi等[7]将60名突发性耳聋患者随机分为对照组和HBOT组，对照组仅用药物治疗，HBOT组患者给予药物联合高压氧治疗。结果显示，HBOT组听力改善情况，优于对照组，且没有明显的并发症。Satar等[8]做了类似研究，却发现了相反的结果。在该研究中，同一年龄层面，HBOT组和对照组的纯音听阈改善水平和有效率均没有显著差异。根据这一结果，研究者猜测HBOT并不能改善突发性耳聋的治疗效果。然而，这项回顾性研究设计为随机、连续入选，HBOT组患者均在突发性耳聋发病5天内入院治疗，对照组患者在突发性耳聋发病后15天内入院治疗，导致患者选择存在偏倚，偏倚可能会有利于HBOT组的结果。然而，尽管如此，HBOT组并没有显示出治疗优势。

2.2 高压氧与皮质类固醇联合应用的进展

皮质类固醇可以动员氨基酸，促进糖异生，利用耗氧机制改变葡萄糖代谢，增加耗氧量，较高的耗氧量可能会导致耳蜗缺氧，耳蜗外淋巴中部分氧压下降。因此，在理论上讲，可以在应用皮质类固醇治疗时，辅以HBOT[9]。近年来，许多临床证据表明，联合治疗的效果明显优于单纯药物治疗[10]。与许多以前的报告相比，这些最新研究由于更好地遵守治疗规范而具有较高的循证医学水平。

国内有学者，纳入了20个随机对照研究进行meta分析，结果表明HBOT联合治疗组的总体疗效优于单纯药物治疗组，早期应用疗效优于晚期应用[11]。Krajcovicova等[12]对68例突发性耳聋患者进行了一项前瞻性研究，其中47例接受了辅助的HBOT，所有患者均在发病7天内就开始治疗。结果发现，HBOT组的听力改善率和平均听力提高值均明显优于对照组。进一步证明HBOT辅助类固醇治疗，可取得较为理想的临床疗效。

由此可见，HBOT在突发性耳聋治疗领域具有潜在价值。事实上，最新《突发性耳聋临床实践指南》（2019年，美国），将HBOT和皮质类固醇疗法结合起来，作为发病后2周内的一线治疗，以及症状出现后1个月内的挽救治疗。指南探讨了HBOT的优势和规范化的突发性耳聋HBOT治疗方案，增加了最新的系统性回顾与meta分析报告，作为其支撑。但是，HBOT仍然存在缺乏足够的证据证明其疗效，且由于存在治疗周期长、经济成本高等因素，该治疗目前在美国并未得以普及。指南呼吁，提高对HBOT对突发性耳聋潜在作用的认识[13]。

3 高压氧辅助治疗的影响因素

3.1 开始高压氧治疗的时间

有学者认为，那些证明HBOT无效的研究，仅占较低的比例。分析无效的原因，可能是太晚开始治疗，也可能是人为将HBOT作为补救治疗。赞同者认为主要的问题不在于HBOT方法，而在于HBOT应用较晚。耳蜗是一种需要消耗大量氧气，但血管供血又相对有限的器官，故容易发生缺氧。应该通过增加氧的扩散，来提高内耳的氧含量。因此，早期应用HBOT可以防止耳蜗出现缺血性半暗带，即类似于脑梗患者出现的介于梗死灶和正常组织间的移行区域。有研究者建议，HBOT可在突发性耳聋发病后24小时或48小时内开始使用。如若超过48小时，建议给予患者HBOT救助治疗[14]。

2016年，第十届欧洲高压氧医学共识会议上，推荐突发性耳聋患者使用HBOT。会议建议使用HBOT联合药物治疗急性期患者，即突发性耳聋发病2周内治疗(1级推荐，B级证据)。发病6个月以上的患者，不建议单独使用HBOT，也不建议联合药物治疗(1级推荐，C级证据)。在发病2-4周之间，特别是存在严重的听力下降患者，HBOT可作为皮质类固醇的辅助治疗措施(3级推荐，C级证据)[15]。

Capuano等[16]发现，在突发性耳聋发病14天内接受HBOT治疗，比14天后接受治疗的患者明显恢复更好。Hosokawa等[17]报道，与发病超过7天进行治疗的患者相比，发病7天以内患者的治疗率明显更高。Xie等[18]研究表明，听力恢复的患者，开始使用HBOT的时间在症状发作后平均5.6天，而未恢复的患者开始接受治疗的平均时间在9.1天。马经忠等[19]分别在突发性耳聋发病后第一周、第二周、第三周给予HBOT，结果显示，第一周HBOT介入的患者疗效最好，表明早期干预的重要性。因此，对于突发性耳聋的患者，建议尽早开始HBOT治疗。

3.2 听力损失的严重程度

正如一些研究结果显示，听力损失的严重程度对高压氧的治疗效果也有影响。Fattori等[20]研究表明，与10名轻度听力损失（≤40 dB）的患者相比，九名重度听力损失（＞70 dB）的患者听力显著改善。Fujimura等[21]发现，当初始听力损失大于等于80分贝时，相比于单独的皮质类固醇治疗，高压氧和皮质类固醇联合治疗后听力改善率更高；当初始听力损失小于80 dB时，没有发现这种差异。在这项研究中，患者发病后平均6.3天开始治疗。Adjuk等[22]也有类似的研究结果，对22位听力损失大于60 dB的患者，辅助HBOT后可明显改善听力；对21位听力损失小于60 dB的患者，效果并不显著。

以上研究均表明，听力损失越严重，HBOT似乎越有效。但是，这可能仅源于以下事实，即损失越严重，所显示的效果就越明显。分析其原因，可能是因为听力损失越严重，组织缺血缺氧越明显，高压下会有更多的氧气溶解到血液和体液中供人体利用，听力改善越显著。另一个重要因素可能是，越严重的病例，其自然恢复的可能性越低，因此治疗效果可能更容易检测或更具统计学意义，并且在临床上更相关。

3.3 年龄

年龄是影响HBOT疗效的另一因素。Sherlock等[23]提到，在78名HBOT患者中，年龄小于50岁的患者比年龄大于50岁的患者听力改善更明显。Aslan等[24]发现，50岁以下的患者经过高压氧治疗后，纯音听阈水平提高显著。Edizer等[25]研究表明，60岁以上的患者，治疗后恢复率明显较低。由此可见，HBOT辅助突发性耳聋治疗的中青年患者，其治疗效果优于老年人。分析原因，可能是随着年龄的增长，人体自身免疫力逐渐降低。尤其老年人，听觉系统较中青年退化更加严重，故更容易发生听力损伤，但其代偿修复能力弱，对HBOT和药物治疗的敏感性差。因此，年龄的增长是HBOT预后的不利因素。我们在实际临床工作中，也发现了类似的情况，即年轻患者治疗效果较年长患者好。在对不同年龄段患者进行突发性耳聋治疗时，应有所侧重，尤其对年龄较大的患者，要引起重视[26]。

4 高压氧治疗的副作用

HBOT对患者而言是一种相对耗时的治疗方法，因为患者必须在至少10天的时间内在氧气舱中治疗90分钟。Attanasio等[27]研究了每天增加第二次HBOT，观察是否影响突发性耳聋的治疗结果。研究者对突发性耳聋的两组患者，分别给予HBOT(2次/天，共5天)及（1次/天，共10天）。结果显示，两种方案在听力改善水平和总体有效率上没有显著差异。因此，作者认为，每天两次HBOT是一种有效的治疗方法，与每天一次HBOT相比，治疗时间较短，可以减少患者压力，对患者患者来说更容易接受，更符合患者的需求。虽然使用HBOT产生严重副作用的风险很小，但也存在一些并发症。最常见的副作用是中耳和鼻窦气压伤[28]。Fujimura等[21]研究表明，在67位经高压氧治疗的突发性耳聋患者中，有17位（25.4%）出现了并发症。其中，9名患者出现了中耳积液，4名需要行鼓膜切开术，1名患者做了鼓膜置管术。并发症的出现是高压氧临床应用推广的最大限制，如何减少并发症的发生率对于高压氧治疗的应用至关重要。

对此，许多专家学者提出来不同的解决方案。陈伟兵等[29]利用麻黄碱滴鼻，研究药物对于高压氧治疗下耳气压伤的预防作用。结果发现，麻黄碱可有效收缩鼻粘膜及血管，改善鼻腔通气，促进咽鼓管开放，从而有效降低了HBOT后耳气压伤的发生率，对中耳气压伤的预防有重要意义。李东娟等[30]对行高压氧治疗的患者，在治疗前和治疗后，借助鼓膜治疗仪给患者行耳正负压治疗，患者耳气压伤及耳闷耳痛的并发症明显降低。国外研究者，将接受高压氧治疗的100名患者，随机分为对照组和实验组，对照组50名受试者给予常规高压氧治疗，实验组的50名受试者根据高压氧舱自动控制系统和相关鼓膜电导算法，给予个体化的压力治疗，每个受试者的目标压力不同，最终，实验组的受试者没有一例发生气压伤[31]。

此外，应严格把握突发性耳聋行HBOT的适应症和禁忌症。我国中华医学会高压氧分会2015年公布的高压氧适应症，将突发性耳聋列入其中。禁忌症包括绝对禁忌症和相对禁忌症。中华医学会高压氧医学分会将未经治疗的气胸列为HBOT唯一的绝对禁忌症，同时患有此类疾病的突发性耳聋患者禁止HBOT。相对禁忌症包括：（1）重度肺气肿；（2）重症上呼吸道感染；（3）重度鼻窦炎；（4）支气管扩张症；（5）血压过高者（＞160/100mm Hg）；（6）心脏Ⅱ度以上房室传导阻滞；（7）未经处理的恶性肿瘤；（8）心动过缓（＜ 50 次/min）；（9）早期妊娠（3个月内）；（10）视网膜剥离患者；（11）活动性内出血及出血性疾病；（12）结核性空洞形成并咯血者；（13）早产儿、极低体重新生儿（≤ 2000g）；（14）肺大泡。相对禁忌症在经过合理的治疗后，有些禁忌症可以消除，继而能实施HBOT。如果不能消除禁忌症，需要对患者的病情及身体状况进行全面准确地评估，充分考虑疾病转归，再决定是否行HBOT[32]。

5 结论

在过去的几十年中，HBOT已广泛用于突发性耳聋的治疗，但对HBOT的治疗效果和并发症等，尚有争议。本文系统性描述了HBOT的应用进展。随着医学的发展，HBOT体系越来越完善，个体化治疗逐渐突出，并发症得到一定的控制。并且，早期联合皮质类固醇治疗突发性耳聋，已被许多研究者证明有益。我们认为，应进一步深入探讨高压氧治疗的效果，逐步形成标准的治疗方案，为突发性耳聋的治疗做出进一步努力。