皮肤科光动力疗法的疼痛管理

金 双 黄 丹 吴敏智 陈 崑

1中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所理疗科，南京，210042；2苏州市第五人民医院，苏州，215000

光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)是以光敏剂、光、氧的相互作用为基础，利用光化学反应治疗疾病的新兴治疗方法。光敏剂在细胞内代谢产生原卟啉Ⅸ(protoporphyrin Ⅸ, PpⅨ)，PpⅨ在光的激发下将能量传递给周围氧生成活性很强的单态氧，单态氧与附近的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性进而杀伤细胞。与传统治疗方法相比，PDT产生不良反应较小，美容结果较好。随着对PDT研究深入，PDT可治疗的疾病范围不断扩大，可用于治疗尖锐湿疣、光线性角化病(actinic keratoses, AK)、浅表性基底细胞癌(superficial basal cell carcinoma, sBCC)、结节性基底细胞癌(nodule basal cell carcinoma, nBCC)(侵袭深度<2 mm)、鲍恩病(Bowen’s disease, BD)和中重度痤疮等，也可用于光子嫩肤。但PDT常见的不良反应为疼痛，研究显示约92%的患者出现疼痛感[1]，治疗中断次数比例可高达54%[2]。因此对于减轻PDT疼痛感是临床医生期望解决的问题之一。

1 PDT治疗时疼痛机制

PDT治疗时的疼痛一般表现为灼痛感或刺痛感，在治疗的第一分钟到达高峰，8小时后减轻，但疼痛机制尚未完全阐明，可能的机制之一是在有髓纤维(Aδ纤维)和无髓纤维(C纤维)末端的感受器引起的神经刺激，另一个决定性因素可能是照光过程中产生活性氧引起局部组织损伤，以及细胞坏死引起炎症导致疼痛[3]。

2 影响PDT治疗时疼痛感的因素

影响PDT疼痛感的因素主要有患者内在因素和外在因素，内在因素一般包括患者基本特征，皮损基本特征。而外在因素主要是指治疗相关因素，一般包括预处理、光敏剂、光源、辐照度、光剂量等。

2.1 内在因素

2.1.1 患者基本特征 患者基本特征主要包括年龄、性别、Fitzpatrick皮肤分型等。关于性别、年龄以及Fitzpatrick皮肤分型对疼痛强度的影响存在一些争议，研究[4]通过多因素分析，发现光照时的疼痛感与年龄和皮肤类型无关，但男性疼痛感大于女性，使用视觉模拟量表(visual analogue scale, VAS)评估分别为(5.4±0.14)和(4.9±0.31)分，而另一研究[5]显示年龄和性别与疼痛感有关，年龄<40岁的患者与疼痛分数呈正相关，同样也证明男性疼痛感大于女性。Arits等[6]通过多元线性回归分析，发现Fitzpatrick皮肤类型与疼痛评分显著相关，与III型皮肤患者相比，I型和II型皮肤的患者疼痛强度数字评分量表评分分别高3.30和3.10分，考虑是因为黑色素含量较多会减少光透过皮肤，从而活性氧产生减少，疼痛感减轻。关于患者基本特征与疼痛的关系定论尚未统一，还需进一步研究。

2.1.2 皮损特征 皮损特征主要是指皮损的类型、大小、位置等，位于头面部、面积较大的皮损疼痛感较高。对于皮损类型，AK的疼痛感最为明显，Grapengiesser等[7]的研究结果显示PDT治疗皮肤肿瘤或癌前病变，AK(5.3)的疼痛感明显高于BCC(3.5)和BD(3.6)，Zheng等[5]研究也显示AK患者的疼痛感明显高于痤疮和尖锐湿疣。对于皮损大小，较大的皮损疼痛感更明显，Zheng等[5]研究结果显示皮损大小与疼痛感线性相关，当病变面积小于14 cm2时，疼痛分数随病变面积而增加，但当病变面积大于14 cm2时，即使皮肤病变面积继续增加，疼痛评分也保持不变。对于皮损部位，头面部的皮损疼痛感较为严重，Gholam等[4]研究显示PDT治疗AK时疼痛感与皮损部位相关，唇部(7.4±0.48)>面颊部(5.9±0.20)>前额部(5.2±0.19)>枕部(3.6±0.35)>手部(2.5±0.36)，均具有统计学差异，另一研究也显示头部(5.3)的疼痛感明显高于躯干(3.4)和四肢(3.0)[7]。

2.2 外在因素

2.2.1 预处理 为了增加光敏剂渗透性，临床上常对较厚的皮损进行预处理。Gholam等[8]回顾性分析比较使用刮除术、10%水杨酸和40%尿素乳膏对PDT治疗AK患者进行预处理后的疼痛感，10%水杨酸(6.32±2.7)和40%尿素乳膏(6.1±1.8)明显高于刮除术(4.4±2.1)，三组疗效未见明显差别。

2.2.2 光敏剂 目前使用的光敏剂主要包括氨基酮戊酸(aminolevulinic acid，ALA)、氨基酮戊酸甲酯(methylaminolevulinate, MAL)、ALA纳米制剂BF-200 ALA。大多数研究表明ALA相比MAL疼痛程度更高，Ko等[9]使用ALA或MAL进行PDT治疗58例面部AK患者，MAL-PDT组的VAS评分为3.4±2.0，ALA-PDT组的评分为5.0±2.4，MAL组疼痛感明显低于ALA组，疗效无明显差别，治疗3个月后完全清除率分别为62.3%和68.0%，但也有研究显示使用这两种光敏剂疼痛感无明显差别[10]。BF-200 ALA的疼痛感也较MAL更高，Meta分析[11]比较MAL-PDT与BF-200 ALA-PDT治疗AK患者的疼痛感，BF-200 ALA治疗后疗效更好，疼痛评分也明显高于MAL-PDT治疗(P=0.008)，仅分析头面部AK皮损，两种治疗疼痛感未见明显差别。但对于使用不同浓度光敏剂，无论是红光[12]还是蓝光[13]，10%和20%的ALA治疗AK患者的疗效和疼痛感均无明显区别。临床中可以选择BF-200 ALA提高疗效或10%浓度的ALA减轻不良反应。

2.2.3 光源 临床上红光和蓝光作为光源最为常见，红光PDT治疗的疼痛感高于蓝光，但疗效未见明显差别[14]。除传统的红蓝光治疗，临床上还可以使用可变脉冲光(variable pulsed light, VPL)、脉冲染料激光(pulsed dye laser, PDL)等作为光源行PDT治疗，减轻疼痛感。两个研究证实无论是VPL-PDT[15]还是PDL-PDT[16]治疗AK，其疼痛感都较C-PDT明显减轻，而疗效无明显差别(VPL-PDT的VAS评分为4.34±2.46，C-PDT为6.40±2.63；PDL-PDT的VAS评分为2.64，C-PDT为6.47)。除此之外，近年来日光光动力疗法(daylight photodynamic therapy, D-PDT)由于其疼痛感低而受到重视。Zhao等[17]对D-PDT治疗AK进行meta分析，结果显示D-PDT治疗时的疼痛感明显低于C-PDT，疗效并无显著性差异。但由于D-PDT在临床治疗中会受到天气等因素的影响，治疗时间受到限制。因此von Dobbeler等[18]设计一种新型的光源设备治疗头部AK：medisun®日光 9000，ALA封包1 h，辐照度为5.6 mW/cm2，照光1 h，光剂量为20 J/cm2，治疗时VAS评分仅0～1，可显著减轻疼痛感，治疗3个月后病变较基线减少率为63.7%±24.2%。综上，日光或其人造替代光源可在保持疗效的同时明显减轻患者疼痛感，可望成为主要使用的光源之一。

2.2.4 封包时间 研究证实封包时间较短，疼痛感较低。Kaw等[19]在涂抹光敏剂后立刻使用蓝光进行照光，并与蓝光C-PDT(封包1 h)比较，发现未封包组疼痛感明显低于C-PDT组，但疗效未见明显差别。Martin等[20]设计办公室内无痛治疗方案，纳入101例患者，该方案在涂抹20% ALA之后15 min(不封包)进行蓝光照射60 min，传统的蓝光PDT则封包75 min后照光1000 s，病变清除率分别为52%和44%，VAS评分分别为0和7分，该方案在保证疗效一致的情况下显著降低患者疼痛感，但会增加患者照光时间。

2.2.5 治疗参数 一般包括辐照度，照光时间和光剂量，光剂量简单来说是辐照度与照光时间的乘积，辐照度与光剂量的改变对疼痛感的影响较明显。

2.2.5.1 辐照度 研究证实适度减低辐照度可以减轻疼痛而不影响疗效。Apalla等[21]使用三种不同的辐照度(25、50、75 mW/cm2)行ALA-PDT治疗AK患者，光剂量均为75 J/cm2，VAS评分分别为6.7、7.0和8.2分，治疗3个月后病变完全清除率分别为92%、90%和92%，三组疗效一致，25 mW/cm2治疗组和50 mW/cm2组疼痛感未见明显区别，但均比75 mW/cm2治疗组低。Gholam等[22]第一次使用66 mW/cm2辐照度进行C-PDT治疗，并进行VAS疼痛评估，在治疗期间感到中度到重度疼痛的患者第二天使用低辐照度PDT治疗(15.4 mW/cm2)，光剂量均为37 J/cm2，结果显示低辐照度治疗的疼痛感明显低于C-PDT治疗(P<0.0005)。Wang等[23]分析辐照度对疼痛感的影响，发现当辐照度低于60 mW/cm2，疼痛与其呈正相关，但超过其阈值后，疼痛感不再增加。

2.2.5.2 光剂量 研究也证实适度减低光剂量可以在不影响疗效的前提下减轻疼痛。Radakovic-Fijan等[24]使用5 J/cm2、10 J/cm2和20 J/cm2的ALA-PDT治疗斑块型银屑病，结果显示疼痛呈光剂量依赖性增加，20 J/cm2组的疗效明显高于10 J/cm2组和5 J/cm2组，但10 J/cm2组和5 J/cm2组之间疗效无明显差别。他们的另一项研究证实[25]使用不同光剂量(70 J/cm2、100 J/cm2和140 J/cm2)治疗AK患者，结果显示三组治疗疼痛感相似，而治疗3个月后完全清除率分别为81%、77%和69%，无统计学差异。Buinauskaite等[26]研究也显示ALA-PDT使用70 J/cm2和100 J/cm2治疗AK时的疼痛感无明显差别。Wang等[23]对光剂量对疼痛感的影响进行分析，当光剂量低于50 J/cm2，疼痛与其呈正相关，但超过此值后，疼痛感不再增加。

2.2.5.3 两步照光法 两步照光法原理是基于降低辐照度，在第一次照光时使用较低辐照度从而减轻疼痛感。Zeitouni等[27]研究分两步进行PDT照光治疗sBCC，研究者第一次使用35、40、50 mW/cm2进行照光，直到90%±10%的PpⅣ被光漂白，然后使用70 mW/cm2进行照光，总光剂量为75 J/cm2，照光中VAS均分小于2分，较既往治疗疼痛感减轻，疗效无明显降低。McHepange等[28]比较两次ALA-PDT照光治疗与100 mg曲马多缓释片+单次ALA-PDT治疗尖锐湿疣的疼痛感，结果显示在照光1 min时，两次照光治疗的疼痛感较低，但是在5、10、15 min两者无明显区别，而在20 min时两次照光治疗疼痛感反而更高，因此两次照光治疗可以在治疗初期减轻患者疼痛感，两组治疗效果未见明显差别。另一研究[29]比较两次ALA-PDT治疗(40 mW/cm2照光5 min，80 mW/cm2照光17.5 min， 96 J/cm2)与单次ALA-PDT治疗(80 mW/cm2照光20 min，96 J/cm2)照光期间使用冷敷镇痛对减轻尖锐湿疣患者疼痛感的效果，结果显示两次照光治疗组疼痛感明显低于冷敷组，而疗效无统计学差异。

2.2.6 联合治疗 对于多发性，面积较大或较难治的AK病变，临床上常采用联合治疗，疗效更佳。一项meta分析[30]纳入10项临床研究，分别使用5-氟尿嘧啶、丁香酚丁酸酯、咪喹莫特、卡泊三醇与PDT进行联合治疗AK患者，结果显示相比于单独PDT治疗，预处理后疗效更高，而仅卡泊三醇+PDT相比于单独使用PDT疼痛感更高(5.40±1.43 vs. 3.95±0.69)。Steeb等对使用微针[31]、CO2激光和Er:YAG激光[32]与PDT联合治疗AK病变进行meta分析，发现微针和激光与处理后并不会增加PDT治疗时的疼痛感，反而皮损清除率相比单一PDT治疗更高，微针+PDT治疗平均清除率约高6%，激光+PDT治疗后病变清除可能性高33%。因此，5-氟尿嘧啶、咪喹莫特等药物或微针、激光等物理治疗与PDT联合治疗难治性AK病变可在增加疗效的同时并不增加患者疼痛感。

3 疼痛管理

临床上对于治疗时可操作的疼痛管理上文已详述，下面主要阐述治疗以外的减轻疼痛的方法。

3.1 冷却降温 冷却降温常使用冷空气或冷水，多数研究表明在照光期间使用冷空气或冷水喷雾镇痛可以明显减轻患者疼痛感，并且不影响治疗效果[33，34]。但有研究[35]结果显示在MAL-PDT治疗AK期间使用空气冷却装置，疗效降低。对于冷却降温是否降低疗效尚有争议，需行高质量临床试验进一步研究。

3.2 局部麻醉 多数研究表明局部麻醉药对于减轻疼痛无明显效果，如3%利多卡因[36]、4%丁卡因凝胶[37]和2.5%利多卡因和2.5%丙胺卡因混合物[38]等均不能减轻PDT治疗时的疼痛感。但研究[39]使用FDA批准的7%利多卡因/7%丁卡因混合麻醉乳膏(LT-C)探究其对ALA-PDT治疗AK患者疼痛感的影响，LT-C处理组VAS评分为(3.3±1.9)分，而对照组为(6.2±2.7)分，LT-C能明显减轻患者疼痛感。

3.3 注射麻醉 研究证实神经阻滞可明显减轻治疗期间患者疼痛感。Halldin等[40]研究神经阻滞减轻PDT治疗前额和头部AK的疼痛效果，发现神经阻滞后VAS评分仅1分，而对照组为6.4分，神经阻滞可明显减轻疼痛感。Klein等[41]比较头皮阻滞、静脉镇痛+冷空气镇痛和冷空气镇痛对于减轻PDT治疗头部AK的疼痛感，结果显示头皮阻滞减轻疼痛的效果明显好于其他两种方法，但在治疗结束后疼痛感回升。Serra-Guillen等[42]使用滑车上神经+眶上神经阻滞镇痛和冷空气比较，VAS评分分别为2.1和6.3，神经阻滞可显著减轻患者疼痛感。但神经阻滞在临床上操作较复杂，推行较困难。

3.4 吸入麻醉 吸入麻醉也可减轻疼痛感，Fink等[43]研究当VAS分数≥6分后第二天行第二次PDT治疗时吸入N2O/O2混合物疼痛分数的变化，发现第二次治疗后VAS分数总体下降55.2%，中断治疗次数也下降82%，均具有统计学意义，但由于临床上较难应用，研究尚少也难以进一步推广。

4 总结与展望

PDT由于其疗效佳，治疗方便和非常好的美容结果，在皮肤科的运用日益广泛，但治疗期间的疼痛感是临床治疗中最难解决的问题之一。我们探讨了影响PDT治疗时疼痛感的因素和关于疼痛感管理措施，对于临床治疗有一定的指导意义。我们可以通过评估患者特征和皮损特征，对于较厚皮损选择刮除术等预处理方式，使用浓度较低的光敏剂，治疗参数选择阈值以上较低辐照度或光剂量，以及选择治疗时疼痛感较低的光源如日光等，为患者提供疼痛感更轻的治疗方式。