富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体相关脑炎研究进展

管雅琳综述， 王新平审校

富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体相关脑炎(leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1)约占边缘性脑炎的30%，是最常见的边缘性脑炎，也是继抗NMDAR脑炎之后第二常见的自身免疫性脑炎。其临床特点包括癫痫发作、记忆力下降、低钠血症等。LGI1抗体相关脑炎如果及时进行免疫调节等治疗，可预后良好。但是国内临床医生尤其是基层医生对该病认识不足，存在漏诊或误诊。因此为提高临床上对LGI1抗体相关脑炎的认识，本文从该病的发病机制、临床诊疗和预防复发等方面关注该病的研究进展，为临床提供参考。

边缘性脑炎(limbic encephalitis，LE) 是一种选择性损伤边缘系统及其附近结构的中枢神经系统炎性病变[1]。既往LE被认为是一种与肿瘤相关的神经系统的难治性罕见疾病。直到近二十余年，伴随着神经影像学技术的发展及实验室检测技术的进步，目前已发现与LE发病相关的十几种抗体，从而使人们对LE的概念、病因和发病机制的认识有了质的飞跃。富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体相关脑炎(leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1)是最常见的边缘性脑炎，也是仅次于抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎的第二常见的自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)，约占AE的12.8%[2，3]。LGI1抗体相关脑炎多为亚急性起病，表现为癫痫发作、记忆力减退、精神障碍和低钠血症等临床特征[2]。国际上2010年Lai等[3]首次报道了LGI1抗体相关脑炎，发现该病的致病抗体是富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1)抗体。2013年国内由北京协和医院崔丽英课题组[4]首次报道LGI1抗体相关脑炎患者，之后随着更多病例被发现，引起临床医师的关注。

1 发病机制

LGI1由神经元分泌，通过与突触前蛋白解整合素金属蛋白酶(ADAM)包括ADAM11和ADAM23以及突触后蛋白ADAM22等形成跨突触复合物，参与神经元兴奋性的突触传递[5，6]。

在突触前膜，ADAM23与电压门控性钾离子通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)的KV1亚单位相互作用，对KV1.1和KV1.2亚单位复合物在突触前膜的定位至关重要[7]。在突触后膜，ADAM22与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)相互作用，负责快速兴奋性突触传递。在生长发育过程中，LGI1介导海马树突修剪和突触成熟[8]。

在小鼠中，LGI1 在抑制性和兴奋性神经元中广泛表达，在海马中表达最为广泛。LGI1缺乏会破坏突触连接并减少海马中AMPAR 介导的突触传递；LGI1-null小鼠表现出致命的癫痫，多数在出生后3 w内死亡。这种癫痫可以通过转基因再表达LGI1而得到缓解[9]。国外研究[10]发现，输注了LGI1抗体相关脑炎患者来源IgG的小鼠，其LGI1与ADAM23和ADAM22的结合受阻，表现出严重的记忆缺陷，在停止输注患者来源IgG后症状逐渐改善。具有 LGI1 抗体的患者抑制性神经元中 AMPAR 减少，神经元兴奋性增加，表现为癫痫发作[9]。

这些发现表明，LGI1抗体破坏突触前和突触后LGI1信号传导，引起神经元过度兴奋，可塑性下降和记忆障碍等。

2 临床表现

LGIl抗体相关脑炎发病率约为0.83/100万[2]。本病多数以急性或者亚急性起病，平均发病年龄60-65岁[11]。亚洲的研究中患者的平均发病年龄为54.2岁，低于西方研究[12]，原因可能与国家种族或遗传等差异有关。国内外研究发现男性患者多于女性，亚洲的研究中61.2%患者为男性[11]，国外研究也得出相似的结果[13]。

LGI1抗体相关脑炎临床表现以癫痫发作和记忆障碍最为常见，其次是精神行为改变，睡眠障碍、自主神经功能障碍和言语障碍[14]。本病通常在3～6 m内达高峰，几乎所有患者都会出现记忆和行为障碍，通常伴有空间定向障碍，90% 的患者会出现癫痫发作[13，15，16]。癫痫发作类型主要包括面臂肌张力障碍癫痫发作 (faciobrachial dystonic seizures，FBDS)、局灶性癫痫发作和强直-阵挛性癫痫发等。其中面-臂肌张力障碍(FBDS)是LGI1抗体相关脑炎典型的临床表现，可见于66.7%的患者[11]。主要表现为一侧上肢远端突发短暂痉挛性收缩，有时可涉及面部及下肢，也可发展为双侧，持续时间数秒，每天可发作十几次至上百次不等。约三分之二的LGI1抗体相关脑炎患者出现局灶性癫痫发作，在病程早期易发作，表现为立毛运动性发作或称竖毛反射[17]、难以描述的感觉不适等，每天发作数次，且抗癫痫药物治疗无明显好转，易被临床医师忽视[18，19]。相对而言，强直-阵挛性发作更容易识别，可见于60%的LGI1抗体相关脑炎患者，通常只在疾病的严重阶段出现几次[13，15]。记忆障碍以近记忆损害为著，可伴计算力、定向力、理解力等障碍。

本病另一特征性表现是低钠血症[20，21]，可见于56.3%的LGI1抗体相关脑炎患者，为抗LGI1抗体作用于下丘脑和肾脏而产生。顽固性低钠血症被认为是 LGI1抗体相关脑炎的前驱症状[22]。

本病的其他的临床表现还包括自主神经功能障碍以及睡眠障碍[23]。自主神经功能障碍以多汗最为常见，表现为无明显诱因突然大量出汗，出汗时不伴体温升高，部分患者描述为“起鸡皮疙瘩”，即竖毛肌反射[23]。此外还可有直立性低血压、低体温、尿便障碍等表现[24，25]。发生机制推测可能与 LGI1抗体影响自主神经突触间传递相关[23]。睡眠障碍的发生率为33.3%，可以表现为失眠、嗜睡、睡眠中不自主运动增多和睡眠中异常行为等[26]。

3 诊断及鉴别诊断

详细的询问病史和体格检查是诊断LGI1抗体相关脑炎的第一步，也是最重要一步。本病通常急性或亚急性起病，3 m内迅速进展；临床特点是癫痫发作、低钠血症、近记忆力下降、精神行为异常等大脑边缘系统受累的症状[2，27]，对此类患者，尤其是表现为FBDS者，应考虑到LGI1抗体相关脑炎的可能性。

对怀疑本病的患者，需要进行详细的辅助检查以排除感染性脑炎或系统性及代谢性等其他病因。辅助检查首选脑核磁和脑脊液(CSF)检查，其他常用的辅助检查还包括血化验、脑电图、肿瘤筛查等，必要时可进行FDG-PET检查。

脑核磁上，本病可表现为单侧或双侧颞叶内侧的异常信号，也可能表现为正常。最初核磁阴性的患者几天后复查核磁也可能出现提示AE的改变。张翠灵等[28]观察到2例反复症状好转-复发的抗LGI1抗体相关脑炎，诊治过程中查头核磁多次出现原有异常信号消失或其他部位出现新病灶。根据Graus等2016年的AE临床标准，在正确的临床条件下(如CSF病毒检测呈阴性)，即使没有神经元自身抗体(NAAs)检测结果，脑核磁可见双侧边缘叶脑炎也足以确诊自身免疫性脑炎(AE)[29]。脑核磁检查也有助于排除急性卒中、肿瘤及克雅病等。

CSF分析是自身免疫性脑炎评估中最重要的化验。除非有明确的禁忌证(如脑疝风险)，无论脑核磁结果如何，所有疑似脑炎的患者都需要进行腰椎穿刺(LP)。有时，CSF异常可能是发病之初能检测到的唯一异常，可以作为排除感染性脑炎后进行经验性免疫治疗的指征[29]。LGI1抗体相关脑炎患者腰穿压力以及CSF的常规检查多数无异常，或可见细胞数和蛋白轻度升高。

LGIl抗体检测对本病有确诊意义。相对CSF而言，血清对LGI1抗体更敏感，所以对怀疑为LGI1抗体相关脑炎的患者，需要同时检测CSF和血清中的LGI1抗体。即使患者的临床表现高度支持LGI1抗体相关脑炎(如表现为FBDS)，依然建议全面检查自身免疫性脑炎抗体，因为各种自身免疫性脑炎之间存在着明显的症状重叠，并且同一患者体内可以共存多种抗体[30]。通过AE抗体检测可与包括针对突触蛋白或神经元表面蛋白等其他类型的AE相鉴别。

脑电图上，LGI1 抗体相关脑炎患者常可见频繁的亚临床癫痫发作，在FBDS发作期可表现为轻度弥漫性慢波或双侧颞叶的慢波[23]。但是即使是经典FBDS的患者也可能表现为正常脑电图[31，32]。脑电图正常并不能排除LGI1抗体相关脑炎，但是对有孤立新发精神症状的患者，脑电图可以帮助鉴别脑炎和原发性精神障碍。在脑核磁阴性的情况下，脑电图可以提供脑损害的证据，亦有助于本病与代谢性脑病和克雅病等鉴别。

FDG-PET可发现伴癫痫发作的LGI1抗体相关脑炎患者的海马和杏仁核区呈高代谢[33]。FDG-PET对脑内病变较核磁更加敏感，可在疾病早期发现脑部异常[34]，可用于高度怀疑AE但头核磁阴性或有核磁检查禁忌的患者。但是神经退行性病变、免疫抑制剂、抗癫痫治疗等多种因素均可影响皮质代谢导致FDG-PET结果异常。所以在LGIl脑炎的诊断中，FDG-PET特异性有限。

血化验可帮助鉴别诊断。在核磁阴性时，化验血抗甲状腺抗体、毒理学筛查、氨、维生素B1/B12水平、HIV、炎症标记物、抗核抗体、可提取的核抗原抗体、抗磷脂和狼疮抗凝抗体、免疫球蛋白以及有关的代谢和激素等指标有助于排除其他疾病[30]。对疑诊LGI1抗体相关脑炎的患者，需注意监测血钠。

虽然LGI1抗体相关脑炎的肿瘤并发率相对较低，约为10%[21，22]，但对本病患者仍建议进行包括肿瘤标志物等肿瘤筛查。

4 治疗和预后

LGI1抗体相关脑炎急性期首选免疫治疗。大多数患者对免疫治疗反应良好[3，13，35，36]。2016年AE临床标准强调，根据CSF结果(细胞计数、葡萄糖、病毒PCR、革兰氏染色)排除感染性病因后，一旦高度怀疑AE，尽早开始免疫治疗。为等待抗体阳性以确诊AE而延误免疫治疗是不现实的，并存在潜在风险[29]。一线治疗包括静脉注射糖皮质激素、免疫球蛋白或血浆置换。

经验性静脉注射甲基强的松龙，剂量为1 g/d，持续3～7 d，通常可使LGI1抗体相关脑炎患者获得初始免疫抑制和抗炎效果。FBDS患者可能对皮质类固醇表现出戏剧性的反应[31]。

静脉滴注丙种球蛋白(IVIg)2～5 d，剂量为2 g/kg，是一种相对容易和及时的快速免疫调节治疗[37]。最近的一项纳入少数LGI1-抗体和CASPR2-抗体AE患者的随机盲法研究显示，IVIg在控制癫痫发作方面优于安慰剂[38]。需要注意的是，IVIg可能加重低钠血症，进而导致脑水肿和精神状态恶化[39]。

当皮质类固醇使用存在禁忌或无效时，血浆置换是急性期免疫调节的有效选择。在一项小规模的回顾性研究中，使用皮质类固醇和血浆置换治疗的NMDAR抗体脑炎患者在改良Rankin评分方面比单独使用皮质类固醇治疗的患者有更好的改善[40]。

如果在一线治疗2～4 w后没有明显的临床或影像学改善，加用具有快速和持续免疫抑制作用的二线药物可以改善结局[37]。利妥昔单抗和环磷酰胺均被用作LGI1抗体相关脑炎的二线治疗，效果良好[8]。利妥昔单抗的毒性小于环磷酰胺，因此被大多数临床医生优先考虑，但它对细胞介导的炎症可能不如对细胞内抗原的抗体有效。

急性治疗后，要注意避免突然停止免疫治疗以防止早期复发[34，41，42]。如果有指征，应实施桥接策略，然后缓慢撤药或开始长期免疫治疗。一个常用的方案是在完成急性治疗后立即开始口服泼尼松 1-2 mg/kg/d，然后在数周至数月内逐渐减量，必要时可以与长期免疫治疗重叠[43]。减量速度应根据临床表现、复发风险以及治疗反应和耐受性而变化。然而，这种方案对有持续的行为异常或有糖皮质激素维持治疗禁忌证的患者可能并不适合。另一种方案是定期静脉注射甲基强的松龙或静脉注射免疫球蛋白作为维持治疗[44]。

关于本病的预后，研究表明经过2 w的一线治疗方案，约80%的患者癫痫发作减少，认知障碍得到改善。随访2 y后，有70%的患者预后良好，复发率约为30%，大多数复发发生在6 m以内[16，45]。本病患者遗留空间定向障碍和失眠、以及偶尔发作癫痫，少数患者需要长期服用口服免疫调节剂和抗癫痫药。LGI1抗体脑炎的死亡率为6～19%[16，46]。

5 小 结

综上所述，LGI1抗体相关脑炎主要表现为亚急性起病的癫痫发作、认知障碍、精神行为障碍、低钠血症等，常遗留空间定向障碍和睡眠障碍。免疫疗法通常效果良好，故早发现、早诊断、早治疗非常重要。LGI-l抗体脑炎的发病机制尚需进一步研究，抗体检测的标准化、以及不同治疗方案优势和劣势，防止复发的有效方法等均有待今后多中心大样本的临床研究以及基础研究来发掘。