降糖药物对认知功能障碍的治疗作用研究进展

蔡小龙， 王修哲综述， 赵玉武审校

认知障碍和2型糖尿病是常见的老年慢性疾病。越来越多研究表明2型糖尿病与认知功能障碍(包括阿尔茨海默病、血管性痴呆、轻度认知功能障碍等)具有相关性，特别是在老年人群中。部分治疗2型糖尿病的药物在分子层面被证明具有神经保护作用。许多动物模型和临床研究的试验结果也提示这些降糖药物具有改善认知功能的作用。因此使用降糖药物治疗认知功能障碍可能是一个新的研究方向。本文综述了部分降糖药对预防或治疗认知障碍的药理基础和临床应用。

1 2型糖尿病与认知功能障碍的关系

几乎所有人在衰老过程中都会出现认知能力下降，这种下降可以是由阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)等疾病引起的，也可以是大脑正常衰老的非病理现象。一些病理性的衰退将导致认知障碍或痴呆，目前尚缺乏有效的能达到治愈此类疾病作用的治疗方法。截至2010年，全世界有3560万人患有痴呆症，预计到2050年，这一数字将达到1.154亿[1]。如此大量的认知障碍患者将加重社会和经济负担。因此，我们迫切需要了解病理性认知功能减退的机制，并寻找有效的预防和治疗方法。

据统计，有大约有37%的AD患者同时患有2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)。一项纳入了数项纵向研究的系统分析表明，糖尿病使认知能力下降的风险增加1.2至1.5倍，使患上痴呆症的风险增加1.6倍[2]。T2DM是一种以高血糖(Hyperglycemia)和胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)为特征的代谢性疾病。血糖水平升高不仅会增加糖尿病患者患痴呆的风险(40%)，对非糖尿病患者也会增加风险(18%)[3]。研究表明，糖尿病相关的认知功能障碍是中枢神经系统结构改变、脑组织萎缩、海马体积减小、神经组织电生理改变、海马神经发生减少、神经前体细胞分化和增殖等结果导致的[4]。T2DM和AD均存在胰岛素抵抗。胰岛素受体在大脑中分布广泛，在与记忆形成相关的海马体中更为丰富。由于T2DM与AD有很强的联系，以下我们将对降糖药在预防和治疗认知障碍中的作用进行讨论。

2 降糖药物对认知功能的作用

2.1 胰岛素 胰岛素是用于控制T2DM患者高血糖的常见药物，它是一种自体分泌的蛋白质类激素，目前用于控制血糖的胰岛素主要是外源性胰岛素。T2DM患者常表现为高血糖和胰岛素抵抗。关于胰岛素抵抗和AD的关系，目前主要流行着四种主要的猜想[5]。(1)胰岛素抵抗和高胰岛素血症刺激MAPK信号通路的激活，增加BACE1的表达，最终导致Aβ的异常积累和神经炎斑块形成。(2)胰岛素抵抗抑制了PI3K/AKT通路的激活，从而导致GSK3蛋白去磷酸化和活化。GSK3蛋白是参与tau蛋白磷酸化的激酶之一，GSK3失活增加可导致tau蛋白过度磷酸化和神经病变。(3)胰岛素抵抗导致胰岛素降解酶(IDE)的解离，从而减少Aβ的清除，进而促使Aβ聚集。(4)胰岛素抵抗导致蛋白磷酸酶2A(Protein phosphatase 2A，PP2A)抑制，导致tau过磷酸化和NFT积累。

利用胰岛素干预认知障碍的临床研究已有报道。前不久，一项随机的、双盲的、安慰剂对照的试验，该试验收集了36例被诊断为轻度认知障碍或轻度至中度AD的成年人的治疗数据[6]。参与者平均分为三组，使用鼻腔给药装置分别接受安慰剂、40 IU长效胰岛素、40 IU短效胰岛素持续4 m。与安慰剂组相比，短效胰岛素组表现出更好的的记忆能力(P<0.03)，而长效胰岛素组在日常功能评估方面没有明显优势。在这个试验之前，已经有不少类似的队列研究[7，8]。2018年，Avgerinos团队对这些试验的做了系统回顾，结论是鼻内胰岛素治疗可以显著改善人类的记忆表现[9]。然而，维克森林医学院、南加州大学和加州大学的研究人员完成了全球第一个使用鼻内胰岛素治疗轻度认知障碍和AD的多中心临床试验，他们没有观察到这种疗法改善了患者的认知功能[10]。总之，现在有不少理论和临床研究提示鼻内胰岛素可能有助于改善患者的记忆功能，为我们提供了一种治疗痴呆的潜在方法。但是胰岛素治疗认知障碍的研究仍然有很多不确定性，未来需要更多的基础和临床研究加以证实。

2.2 二甲双胍 二甲双胍(Metformin)是一种双胍类衍生物，是治疗T2DM的一线药物。其降血糖作用主要通过抑制肝脏葡萄糖的输出、增加外周组织的胰岛素敏感性以及增加肌肉对葡萄糖的摄取和利用来实现。有学者提出，二甲双胍有治疗认知障碍和痴呆的潜力。布宜诺斯艾利斯大学的研究人员发现，接受二甲双胍、吡格列酮等糖尿病药物治疗的T2DM患者，其认知障碍的发生率比没有接受药物治疗的患者要低[11]。另外，有研究者用血糖正常的小鼠进行实验和代谢组学分析，实验证明长期二甲双胍治疗改善了小鼠的运动和认知功能[12]。然而，当机体出现维生素B缺乏时，二甲双胍的使用不一定有利于改善患者的认知功能[13]。二甲双胍可通过抑制维生素B12的吸收降低血清维生素B12水平，而二甲双胍对认知功能的保护作用取决于维生素B12是否充足[14]。因此，对于服用二甲双胍的患者，应该定期补充维生素B12，以免血清维生素B12水平降低。二甲双胍改善认知的作用并非十分显著。研究人员给小鼠喂食高脂肪(high-fat，HF)、标准餐(standard chow，SC)、HF +二甲双胍和SC +二甲双胍。最后，喂食HF的小鼠表现出胰岛素抵抗和较差的认知功能。二甲双胍降低了与HF喂养相关的胰岛素抵抗和体重增加，但对认知功能没有影响[15]。这意味着，二甲双胍带来的好处不能抵销暴饮暴食带来的危害。

2.3 噻唑烷二酮 噻唑烷二酮(Thiazolidines，TZDs)是治疗T2DM的有效胰岛素增敏剂，能有效降低胰岛素、葡萄糖和脂肪酸的血液浓度。噻唑烷二酮类化合物主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)发挥作用，同时还具有抗炎、胰岛素增敏等作用，可降低和延缓神经退行性变的风险[16]。目前临床上应用较多的TZDs药物是罗格列酮(Rosiglitazone)和吡格列酮(Pioglitazone)。TZDs的神经保护作用在动物实验中有过不少报道。罗格列酮和吡格列酮可通过抑制AD小鼠模型中的糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)来阻止AD的进展[17]。在临床研究中，有学者发现TZDs可以预防T2DM合并MCI的老年患者的认知功能进一步下降。在一项为期6 m的随机对照试验中，患有轻度AD或遗忘性轻度认知障碍的受试者在接受每天4 mg罗格列酮治疗后，表现出比安慰剂组更好的延迟回忆能力和选择性注意能力[18]。同样，另一项为期6 m，针对AD和糖尿病轻度认知障碍患者的随机对照试验结果显示，每天口服15～30 mg吡格列酮能改善患者的认知功能[19]。一项回顾性队列分析发现，使用吡格列酮的T2DM患者具有较低的痴呆发病风险[20]。然而，有较大规模的临床对照研究结果显示，罗格列酮对阿尔茨海默病患者的认知表现并没有任何有利影响[21]。最近一项关于罗格列酮2 mg或8 mg单一治疗对轻中度AD患者认知功能的影响的III期试验中，罗格列酮没有展示出能改善受试者认知功能的效果[22]。尽管有许多研究提出TZDs可能对改善AD患者认知功能有帮助，但截至目前尚未有大型的临床研究能证明TZDs能直接用于治疗认知功能障碍。

2.4 胰高血糖素样肽-1受体激动剂 胰高血糖素样肽-1(Glucagon like peptide 1，GLP-1)是一种肠促胰素，由小肠L细胞在进食后分泌。GLP-1可作用于胰岛B细胞，促进胰岛基因的转录，使胰岛素的合成和分泌增加，也可抑制抑制胰岛B细胞死亡，增加胰腺GLP-1受体(GLP-1R)的增生。而GLP-1R的激活增加了细胞对胰岛素敏感性。在机体中，GLP-1数分钟内即可被二肽基肽酶Ⅳ(Dipeptidyl peptidaes Ⅳ，DPP-4)降解而失去活性。因此长效的GLP-1受体激动剂(GLP-1 receptor agonist，GLP-1RA)被开发出来并被批准用于T2DM治疗，包括利拉鲁肽(Liraglutide)、利塞那肽(Lixisenatide)和埃塞那肽(Exenatide)等。这些药物的优点是在不引起低血糖和增加体重风险的基础上治疗T2DM。GLP-1R分布于全身，几乎无处不在，并且也广泛分布于大脑、海马锥体神经元以及小脑浦肯野细胞。GLP-1及其类似物可跨越血脑屏障，作用于脑内GLP-1R，进而促进脑内细胞的生长和修复[23]。GLP-1R被激活后可使蛋白激酶A和磷脂酰肌醇3-激酶被激活，进而激活PI3K/AKT通路[23]。PI3K/AKT通路的激活可减缓中枢神经元tau蛋白过度磷酸化的速度[24]。另外，有研究证明利塞那肽和利拉鲁肽可以激活大脑中的cAMP通路，并诱导中枢神经元生长[25]。因此GLP-1及其类似物对中枢神经系统的营养作用受到广大科研工作者的关注。在一项动物研究中，研究者发现腹腔注射利拉鲁肽2 m改善了14月龄的AD双转基因小鼠 (APP/PS1小鼠)的空间记忆能力，同时减少了中枢神经系统炎症反应的发生和神经炎斑块沉积[26]。在另一项对AD小鼠模型的研究中，研究者利用水迷宫证明了利拉鲁肽能改善AD小鼠物体识别和方位记忆的能力。这可能与皮质Aβ斑块的减少和神经炎症的抑制有关[27]。GLP-1及其类似物在小鼠模型中被证明具有保护神经元免受氧化应激、减少凋亡、抑制神经炎症反应和斑块形成、维持突触可塑性等作用[28]。这种神经保护作用在其他中枢神经系统退行性疾病(如帕金森病[29]、亨廷顿病[30]等)的动物研究中也被证实了。在一项为期26 w的随机、双盲、安慰剂对照研究中，与安慰剂组相比，利拉鲁肽治疗改善了AD患者的大脑葡萄糖代谢并减缓了认知能力的下降[31]。但是，研究者并没有发现利拉鲁肽组和安慰剂组在Aβ沉积或认知功能评估方面存在差异。在另一项为期12 w的双盲、安慰剂对照研究中，安慰剂组和利拉鲁肽组之间的认知功能同样没有显著差异[32]。一项嵌套式病例对照研究表明，GLP-1类似物降低了T2DM患者患痴呆症的风险[33]。另外有研究报道，经过3 m的GLP-1受体激动剂治疗，T2DM合并肥胖的患者右侧海马活动增强，并明显改善了认知功能[34]。GLP-1RA相关糖尿病药物对认知障碍的治疗前景巨大，但尚需更多的基础和临床研究加以证实。

2.5 二肽基肽酶Ⅳ抑制剂 另外一种加强GLP-1R信号的方法是使用DDP-4抑制剂(DDP-4 inhibitors)。大多数DPP-4抑制剂并不能通过血脑屏障在中枢神经系统中直接发挥作用。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4活性减缓体内GLP-1降解，间接使内源性GLP-1浓度间接增加2-3倍。升高的GLP-1通过被动扩散穿过血脑屏障，在中枢神经系统发挥多种功能。所以DPP-4抑制剂与GLP-1RA有着相似的作用，同样广泛应用于治疗T2DM。动物试验也提示DPP-4抑制剂与GLP-1RA有着相似的神经保护作用。有实验证明了利格列汀(Linagliptin)在合并和不合并糖尿病的小鼠卒中模型中具有神经保护作用[35]。除此之外，西格列汀(Sitagliptin)和阿格列汀(Alogliptin)也可显著减轻啮齿动物脑缺血后的组织损伤[36，37]。西格列汀和维达格列汀(Vildagliptin)已被证明可以预防大脑中的线粒体功能障碍，特别是海马中的线粒体功能障碍，并改善高脂饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠的学习行为[38]。在阿尔茨海默病小鼠模型中，西格列汀治疗提高了大脑中GLP-1的水平，减少了脑部亚硝化应激和神经炎症，延缓了小鼠记忆障碍的发生，并且与Aβ沉积的显著减少有关[39]。DPP-4用于预防和干预认知障碍的前景也很好，有待进一步的研究加以证实。

3 小 结

胰岛素抵抗和高血糖是T2DM的特点，也可能在痴呆症和AD中起重要作用。目前对于T2DM导致认知功能障碍的分子机制尚未明确，已经有不少学者尝试使用降糖药物预防或治疗认知功能障碍。这些药物可减轻神经炎症反应，并可直接或间接影响线粒体和细胞信号级联反应，从而增加大脑中神经发生和组织修复的潜力。增加对降糖病药在中枢神经系统的影响和作用机制的了解将有助于改进T2DM的脑部并发症和其他原发性中枢神经系统疾病的治疗。尽管有许多证据表明降糖病药对改善AD患者认知功能有好处，但目前还没有足够的证据和临床研究能证明降糖药能直接用于AD的治疗及预防。我们还需要进一步的研究来探索T2DM和AD之间潜在的共同机制，以及这些降糖药在中枢系统中的分子靶点和作用机制。