神经刺激治疗失眠障碍

张静雯， 宋鹏辉综述， 刘江红， 王玉平审校

失眠症是以入睡和(或)睡眠维持困难所导致的睡眠质量或数量达不到正常生理需求而影响日间功能的一种主观体验，是最常见的睡眠障碍性疾患。失眠症的治疗方法包括药物治疗和非药物治疗，药物疗效有限且长期服用会出现严重不良反应。非药物治疗包括认知行为疗法(congnitive behavior therapy，CBT)、物理疗法和中医疗法。CBT是目前失眠症公认的一线治疗方法[1，2]。CBT是一种多模式治疗，包括睡眠卫生、刺激控制、睡眠限制、放松训练和认知结构调整等。但是，由于目前缺乏对此方面培训的义务工作者，CBT的应用并不普遍，并且在许多国家，CBT价格很昂贵。因此尽管CBT对于失眠症的疗效尚无争议，但是其可行性和成本效益方面的问题限制了它的推广。最近的大量研究提示不同类型的神经刺激可以调节睡眠。

1 经颅电刺激

颅电刺激(CES)是一种向头部施加低强度电流的非侵入性方法。CES是从“电睡眠”概念演变而来的，从20世纪60年代开始，电睡眠的概念在美国变得越来越流行。由于人们认为电刺激治疗实际上并不能诱发睡眠，而认为睡眠是当前刺激放松作用的副作用，因此该名称从“电睡眠”改为“经颅电刺激”[3]。经颅电流刺激对头皮施加微弱的电流，施加的电流强度不足以直接引起神经放电。相反，它会引起皮质兴奋性的局部改变以及产生动作电位的可能性，这些影响可以扩展到连接的神经网络[4]。最常见的是经颅直流电刺激(Transcranial Direct Current Stimulation，tDCS)和经颅交流电刺激(Transcanial Altenative Current Stimulation，tACS)。

1.1 经颅直流电刺激 tDCS作为一种非侵入脑刺激技术在国外已经研究多年[5]。tDCS作用于睡眠觉醒调控的皮质-丘脑环路，能够调节皮质兴奋性，阳极刺激提高皮质兴奋，阴极刺激降低皮质兴奋[6]。在tDCS治疗期间，恒定电流从一个电极流向另一个电极，通常，阳极刺激为兴奋作用，而阴极刺激则为抑制作用。tDCS技术可改变神经元的静息膜电位，以促进(阳极)或抑制(阴极)神经元的放电速率[7]。tDCS通常被认为是亚阈值调制，因此它可以增加或减少神经组织的整体兴奋性。

最近有关tDCS治疗失眠的研究热点包括针对失眠的发生机制探讨tDCS治疗机制和疗效的研究。目前的研究多使用双额tDCS诱导大脑皮质神经兴奋性的变化，阳极刺激用于增加皮质兴奋性而阴极刺激以降低皮质兴奋性。有人提出总睡眠时长(TST，total sleep time)可以通过tDCS来调节的假说，测试结果发现，与阴极和假刺激相比，双额阳极tDCS显著降低受试者的TST，而双额阴极tDCS增加TST，但增加不显著。他们的研究证明阳极tDCS可以减少健康人类的TST，而阴极tDCS可以增加健康人群的TST，然而tDCS并没有改变睡眠持续性和睡眠结构[8]。

另有研究发现，缺乏慢波活动可能在失眠的发病机制中起着根本作用[9]。基于这一机制，他们研究出药理学方法和脑刺激技术来增加睡眠期间慢波活动的方案。Saebipour等[10]在失眠患者非快速眼动睡眠(nonrapid eye movement sleep，NREM)的第二阶段使用慢振荡tDCS，结果表明，在终止刺激后，缓慢振荡tDCS使非快速眼动睡眠第3阶段的持续时间增加33+26 min，使NREM持续时间减少(22+17.7) min，可使NREM第1阶段和睡眠持续时间后的唤醒时间一起减少(55.4+51) min(P=0.045)。还可提高睡眠效率，增加NREM从第2阶段过渡到第3阶段的概率，同时使NREM第2阶段到觉醒的转变减少。这些结果提示缓慢振荡tDCS有稳定睡眠的作用，此作用可能类似于睡眠慢波增强的药物。

Zandvakili等[11]对tDCS应用安全性的回顾性研究发现，在常规参数范围内(即40 min，4 mA以内)应用tDCS时，不会出现严重的不良影响或不可逆的脑损伤。tDCS出现的副作用包括刺激部位的瘙痒、发红、刺痛、以及头痛和不适等。统计结果显示，刺激部位轻微的刺痛感是最常见的不良反应，疲劳是第二常见的不良反应。

1.2 经颅交流电刺激 tACS是一种无创性头皮低频电流调节大脑活性的脑刺激方法[12～14]。tACS能够增强运动记忆的巩固[15]，改善人的生理-心理状态[16]，改变默认模式网络的连接[17]，并且调节神经可塑性[18～20]。

一般来说，交流电刺激是一种向大脑输送非恒定电流的方法。tACS在缓解焦虑、抑郁、压力和失眠等方面是有效的，这一技术甚至被证实在调节疼痛、情绪和攻击性行为等方面有作用[21]。然而，关于对tACS的起效机制的研究尚有限。tACS是否能够改善睡眠还是有争议的[22～24]，这与电极的位置，不同患者的处理方法，或者tACS刺激强度或者密度有关[25～27]。在tACS进行的几项研究中，发现不同的电流强度和频率对皮质兴奋性方面显示出相互矛盾的结果。

关于tACS对失眠的影响，以往的大多随机对照试验所提供的信息有限，这与实验设计的局限性相关。其他研究报告了tACS改善睡眠效率的相互矛盾的结果，这可能与电极的不同定位、不同的患者管理程序以及不同的tACS刺激电流频率和/或强度有关。在tACS的频率为77.5Hz的情况下，电流通过放置在前额和乳突区域的电极传递改变脑脊液、脑干、下丘脑和皮质中的神经递质。下丘脑和5-羟色胺参与慢性失眠的神经生物学机制是众所周知的[28]，然而tACS对成人慢性失眠的影响机制尚不清楚。

目前关于分析tACS对失眠影响的文献仅限于很少的随机对照试验，这些随机对照试验甚至产生不一致的结果，这种不一致似乎与使用不同的刺激部位和设定不同的参数有关，这些参数包括治疗的频率、电流强度和持续时间[29]。王红星等[30]完成了tACS以77.5Hz的频率靶向前额和乳突区的一项双盲、随机、平行组、安慰剂对照试验，通过评估反应和缓解率、睡眠严重程度、睡眠起始潜伏期(sleep onset latency，SOL)、TST、睡眠效率、睡眠质量等，以检验tACS对成人慢性失眠的疗效。他们的研究结果发现，在8 w期间，接受积极的tACS干预的患者失眠严重程度较低，SOL缩短，TST升高，睡眠效率提高，睡眠质量提高。他们的研究采用严格可重复的方法来研究慢性失眠患者，发现所应用的tACS方案对慢性失眠具有治疗作用，这表明需要进行更多的类似研究来证实tACS在频率为77.5Hz和电流为15 mA下对成人慢性失眠患者中的临床效果。

上述王红星等[30]还通过观察试验过程中不良事件的产生评估tACS的安全性。虽然在他们的研究中应用的15 mA的交流电比以前的研究中应用的交流电高，但结果没有显示不必要的不良事件，整个实验过程患者没有出现幻觉，也没有发生电极下不良体感现象，如发热、痒、刺痛或灼热感等。同样也没有观察到如头痛，头晕，或恶心等常见的不良事件。总之他们的研究提供了证据，证明tACS有潜力作为成人慢性原发性失眠患者的一种有效、安全的治疗方法。

2 经颅磁刺激

TMS最早是在1985年由Barker等提出[31]。是一项无痛、非创伤性的生理技术。磁场是由放置在头皮上方的磁线圈产生的，有效地穿过颅骨，诱导线圈下面的脑组织中电流的产生。诱导产生的电刺激进而激活皮质或深部白质成分，从而进行有目的、精细地调节神经递质功能，产生兴奋或抑制作用[32]。TMS根据发放脉冲的形式，分为单脉冲TMS，双脉冲TMS和重复经颅磁刺激(repetive transcranial magnetic stimulation，rTMS)。目前研究最多的是rTMS。TMS在大脑中产生的电场，取决于许多物理和生物参数，如刺激的频率、强度和模式、磁脉冲波形、在大脑中引起的电流的方向、线圈的方向和形状以及可兴奋的神经元。将固定频率(1～100 Hz)和适宜强度的磁刺激连续作用于某一脑区，即称之为rTMS。频率低于1 Hz 为低频 rTMS(low frequency TMS，LFTMS)，高于1 Hz为高频rTMS(high frequency TMS，HFTMS)[33]。

研究人员发现rTMS具有比药物治疗和行为干预治疗更能有效改善睡眠质量、优化睡眠结构和保持治疗效果的优势。然而，最有效的的rTMS参数尚未确定[34]。rTMS广泛应用于神经、精神疾病的治疗[35]。近年来发现rTMS对于改善睡眠质量、优化睡眠结构、维持药物治疗和CBI治疗失眠的有效性等方面有一定作用[36]。单个TMS成串发放即为rTMS的原理。rTMS是短期影响被刺激区域的功能以及脑区的连接[37，38]，主要取决于刺激的频率。rTMS通过调节皮质兴奋性和改变大脑的神经递质起到治疗疾病的作用。越来越多的证据表明rTMS通过提高脑源性营养因子(BDNF)的合成和释放来调节大脑的可塑性[39]，rTMS也能促进脑内γ-氨基丁酸的释放[40，41]。不同频率rTMS对大脑皮质功能的影响也不同，总体而言，LFrTMS(频率小于1 Hz)对于运动皮质兴奋性起到抑制作用，而HFrTMS(5～20 Hz)通常是提高皮质的兴奋性[42，43]。rTMS除了影响脑电活动外，还可能影响脑血流量、血脑屏障通透性、神经代谢、蛋白信号转导等[44～48]。

原发失眠(primary insomnia，PI)患者的大脑皮质处于过度觉醒状态，导致体内下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)和下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴功能过度亢进，在一项研究中[49]，将120例慢性PI患者随机分为三个研究组，分别为应用于右侧背外侧前额叶皮质(DLPFC)的rTMS、药物治疗或心理治疗，后者作为对照。治疗2 w后，根据疗效进行评估，PSG参数和匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)以及HPA和HPT轴的变化。rTMS治疗组的3 m内复发率最低。与对照组相比，rTMS治疗明显改善了III期睡眠和快动眼睡眠(rapid eye movement sleep，REM)周期。此外，rTMS治疗组更有利于提高HPA和HPT轴的指数。这些发现表明，rTMS治疗可以比药物和心理治疗更有利于改善睡眠结构。

过度觉醒被认为是失眠的病理生理学的最终共同途径。研究TMS治疗失眠中，发现失眠以皮质内兴奋性改变为特点。因此减少失眠患者的过度兴奋状态可以有效地改善他们的睡眠。rTMS改善失眠的潜在机制可能包括抑制大脑皮质过高的兴奋状态，影响代谢活动和睡眠相关的激素，促进海马神经形成等[32]。最近，神经影像学表明，失眠患者在双侧背外侧前额叶皮质(Dorsolateral Prefrontal cortex，DLPFC)中的兴奋性高于健康个体。此外研究还发现了在不宁腿综合征、慢性失眠和睡眠剥夺的健康个体中皮质的过度兴奋性，结合LFTMS对皮质兴奋性的抑制作用，推测DLPFC上的连续双侧低频磁刺激可能对失眠患者有治疗作用。

与此同时，人们普遍认为rTMS通过调节大脑皮质兴奋性和改变神经递质水平，从而对不同的疾病发挥治疗作用。越来越多的证据表明，rTMS通过促进 BDNF的合成与释放调节脑的可塑性。Feng等[34]招募了32例符合诊断标准的原发性失眠患者，他们对参与者进行连续10 d的双侧DLPFC的1HZ rTMS. 在整个rTMS过程前后，用匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评估患者睡眠障碍的严重程度。他们的研究结果发现经rTMS治疗后，PSQI评分明显低于rTMS治疗前。Pearson相关分析表明，PSQI评分的变化与血清脑源性神经营养因子(BDNF)水平的改变呈负相关，与血清γ-氨基丁酸(GABA)水平的变化呈正相关；MEPs幅度的变化与血清BDNF水平和血清GABA水平的变化呈负相关；血清GABA水平的升高与血清BDNF水平呈正相关。这些发现表明 DLPFC上的连续LFrTMS可能通过增加脑中BDNF和GABA的水平和降低皮质兴奋性来显著改善失眠症状。

除了上述刺激DLPFC，在右侧背外侧前额叶皮质上的LFrTMS目前也很常见。在最近的一项研究中[50]，探讨了右侧DLPFC部位LFrTMS联合针刺治疗慢性PI的影响。将78例慢性PI患者随机分为治疗组和对照组，分配到治疗组的患者接受针刺配合rTMS治疗，对照组给予单独针刺治疗。主要评估结果包括PSQI、失眠严重程度指数(insomnia severity index，ISI)、TST、SOL、以及睡眠效率(sleep efficiency，SE)等。治疗后两组评分均有所提高，治疗组比对照组更显著。因此LFrTMS联合针刺治疗可有效改善患者睡眠质量，提高患者生活质量。此外，Song等[51]对20个失眠患者进行14 d连续1HZrTMS低频磁刺激右后顶叶皮质，在治疗前和治疗后立即进行20 min TMS-EEG检测，并将患者脑电图网络结果与20例健康受试者进行比较。结果发现，经rTMS治疗后，失眠症患者的PSQI、ISI和ESS评分显著降低(P<0.05)，评分的改善持续达1 m。他们得出结论：以右后顶叶皮质为靶点的LFrTMS对PI治疗具有显著的积极作用，可持续至少1 m。

与LFrTMS刺激相比，HFrTMS治疗失眠的研究和应用尚不多，仅有一些基于HFrTMS与睡眠疾病相关的研究，例如HFrTMS治疗抑郁症、不安腿综合征(restless leg syndrome，RLS)、嗜睡、睡眠呼吸暂停等。

杜中德等[52]将160例抑郁症睡眠障碍患者随机分为观察组，对照组各80例，对照组采用常规治疗。观察组在常规治疗基础上加20Hz经颅磁刺激治疗，治疗14 d后观察疗效，2 m后进行随访。结果显示，观察组相对于对照组TST，早醒延迟时间，觉醒次数明显改善，汉密尔顿抑郁量表睡眠障碍因子(入睡困难，睡眠不深，早醒)明显降低。2 m后随访结果显示，观察组睡眠质量好于对照组。

Lin等[53]收集了120l例对药物依赖的失眠住院男性患者，将它们随机分为10 Hz rTMS干预组、假刺激组和对照组，每组各40例患者。对干预组患者进行5次10 Hz rTMS刺激，连续6 w，刺激总量达到18万个脉冲。对照组无任何干预措施。用PSQI、焦虑自评量表(SAS)抑郁自评量表(SDS)对患者分别进行干预前后的评估。他们的研究结果表明，6 w的HFrTMS治疗可显著改善对药物依赖的失眠住院患者的睡眠质量(P<0.001)、缓解抑郁(P<0.001)和焦虑状态(P<0.001)。这表明，慢性HFrTMS对治疗药物依赖的失眠住院患者有积极的影响。

rTMS不同的参数可以影响治疗的有效性和安全性，这些参数包括刺激的强度、脉冲频率、刺激持续时间和刺激之间的时间间隔。rTMS过程中最常见的副作用是刺激点的局部疼痛感，如头痛和颈部疼痛。疼痛被认为与刺激浅层神经或面部肌肉有关，而颈部疼痛与治疗期间的长期颈部固定有关，头痛可能与局部头皮刺激或脑血流变化有关。尽管这些副作用很常见，但通常不严重，在临床试验中<2%的患者会因为疼痛而中止治疗。一般来说，刺激部位的疼痛感通常在治疗过程中就得到改善，头痛可以通过使用简单的镇痛药(如扑热息痛)来减轻。治疗的频率越高及强度越高，产生局部疼痛的可能性更大。

除了常见的副作用，rTMS产生的严重的副作用有癫痫样发作、听力损害以及认知损害等。总的来说，癫痫样发作的发生率很低，相当于使用抗抑郁药物治疗的自发性癫痫发作的发生率(0.1%～0.6%)[54]。重要的是，癫痫样发作的风险，随着高频率和治疗方案使用密集度的增加而增加[55]。听力损害的发生是由于每个经颅磁刺激脉冲产生的响亮的点击噪声所引起的。然而大多数研究报告表明，只要有足够的听力保护措施，一个疗程的rTMS不会引起听力变化。关于认知损害，虽然是最令人担心的，但患者和临床医生可以放心，因为已有证据表明rTMS不会对认知产生影响[56]。

3 讨论与总结

近年来，失眠逐渐困扰越来越多的人群，长期失眠不仅影响身体健康，而且对人的身心健康、日常生活和工作都产生了不良影响。由于目前公认的治疗措施的有限性，近年来探索新的治疗措施成为了研究热点。而神经刺激作为一种无创的生理治疗方式，有望成为有效治疗方式。以上主要总结概括了经颅电刺激、经颅磁刺激的治疗原理、疗效和安全性。

综上所述，神经刺激有潜力成为未来治疗失眠的主要方向，因而神经刺激还有许多等待被挖掘的可能性，本文通过总结神经刺激目前的研究现状，为后续的研究提供耙点，也为神经刺激用于临床治疗失眠提供部分理论依据。