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端粒和脑血管病相关性的研究进展

2021-01-02吴梅君高越

浙江医学 2021年8期
关键词:端粒酶端粒脑血管病

吴梅君 高越

脑血管病是当前导致中老年人残障、生活依赖和丧失社交能力的首要原因,而且随着社会的发展,脑血管病的发病也越来越趋向于年轻人群。中国脑血管病每年死亡率约为157例/10万例,超过心脏疾病,成为导致成人死亡和残疾的主要原因。目前研究显示端粒与衰老以及心脑血管病等年龄相关性疾病密切关联。端粒是真核细胞染色体末端的一段特殊的DNA蛋白质复合物,在细胞复制过程中与环境相互作用维持基因组的完整性和稳定性。端粒由两种主要的独立机制维持:一种是端粒酶依赖机制,包括端粒酶从头合成端粒DNA;另一种是端粒酶独立机制,称为端粒的选择性延长,这涉及到同源重组介导的DNA复制[1]。氧化应激能加速端粒缩短并导致功能障碍。白细胞端粒长度被认为是血管老化的预测因子,它在人类外周血白细胞检测方便、简单,且是预警动脉粥样硬化和缺血性卒中风险的生物学标记。本文对端粒与脑血管病的相关性作一综述,旨在为脑血管病新的治疗靶点提供一定的理论基础。

1 端粒和脑血管病的关系

目前已经明确端粒长度的缩短会增加心血管疾病的风险[2],而端粒与缺血性脑卒中相关的研究结果却不一致。有研究显示中国中部和东部人群短端粒长度与缺血性卒中相关,并可预测缺血性脑卒中的死亡率[3-4]。Luo等[5]对中国南方汉族高危缺血性脑卒中进行了初步探讨,结果表明,端粒的相对长度与缺血性脑卒中的风险升高有关,并且在某些特定亚群中也增加了卒中的风险。Xiao等[6]研究表明在中国北方汉族人群中,端粒长度缩短与缺血性中风的风险有一定的关系。另外,还发现女性患者的端粒长度与血同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平有关。以上结果为缺血性脑卒中的早期筛查、诊断及预后提供了新的理论依据。近年来,国内多项前瞻性队列研究及病例对照研究均证实:短端粒长度与动脉粥样硬化性脑卒中密切相关,端粒长度缩短是动脉粥样硬化性脑卒中的独立危险因素,并且可预测动脉粥样硬化性脑卒中的死亡风险[7-8]。2018年国内一项Meta分析纳入了端粒长度与脑卒中相关的11项研究,其结果提示端粒长度缩短与脑卒中明显相关,但亚组分析中未发现有相关性[9]。同样,在一个以社区为基础的非裔美国人队列中,在年龄和性别调整的模型中,端粒越长,发生缺血性脑卒中的风险和总死亡率越低,但当潜在变量调整后,这些相关性不再显著[10]。Huang等[11]研究发现与短端粒长度组相比,长端粒长度组患者心血管疾病和脑血管病死亡率分别降低了31%和25%,但在对潜在变量进行调整后,这些相关性不存在差异。

这些研究结果表明脑血管病与端粒长度存在关联,尤其是动脉粥样硬化性脑血管病与端粒缩短间的相关性趋势明显;但研究结果的不一致可能与不同脑血管病亚型、遗传、种族、地理环境以及研究设计类型等因素有关,为了观察端粒长度在预测脑血管病死亡率中的作用,未来还需要大量的重复实验和前瞻性实验研究。

2 端粒和脑血管病相关联的可能机制

2.1 端粒和动脉粥样硬化的关系 动脉粥样硬化是脑血管病发生的病理基础。端粒通过影响血管内皮细胞、血管平滑肌细胞以及内皮祖细胞的衰老和增殖,促进动脉粥样硬化的发生、发展。

2.1.1 端粒对内皮细胞的影响 内皮细胞的功能障碍是血管动脉粥样硬化的启动因素。在动脉粥样硬化发展过程中,氧化型LDL、Hcy及CRP等均可抑制端粒酶活性,破坏内皮祖细胞的抗氧化能力,促使内皮祖细胞凋亡,从而使血管内皮细胞再生受阻。Bennaceur等[12]研究发现端粒酶活性降低加速了端粒缩短和细胞衰老,他汀类药物通过上调内皮细胞的端粒重复结合因子来增强端粒酶活性并保护端粒,阻止动脉粥样硬化斑块的发展。

2.1.2 端粒对平滑肌细胞的影响 多种研究表明平滑肌细胞端粒长度和端粒酶活性与动脉粥样硬化的进展有关。Matthews等[13]测量了动脉粥样斑块处血管平滑肌和正常血管平滑肌的端粒长度,发现前者显著缩短,端粒长度缩短越多,动脉粥样硬化程度越重。Endorf等[14]研究表明,在动脉粥样硬化患者中,再生型平滑肌细胞具有高水平的逆转录酶活性,抑制逆转录酶的表达也能抑制血管平滑肌细胞的增殖。因此,在动脉粥样硬化的发病机制中,由于平滑肌细胞的迁移增殖引起的血管病理性重塑和内膜增生可能是逆转录酶表达的结果。

2.1.3 端粒对内皮祖细胞的影响 内皮祖细胞是血管内皮细胞的前体细胞,又称为成血管细胞,参与修复动脉粥样硬化引起血管内皮细胞的损伤。它们的端粒酶活性可以补偿与急性炎症状态相关的端粒序列丢失,反复或长期暴露于炎症触发物中耗尽了这种酶的代偿能力,最终导致外周血白细胞端粒长度变短[15]。Li等[16]在体外将人端粒酶逆转录酶注射入高脂饮食小鼠的内皮祖细胞,结果发现内皮祖细胞的增殖能力大大提高,同时提高了一氧化氮(NO)和诱导性一氧化氮合酶的分泌能力。

2.1.4 氧化应激对端粒的影响机制 氧化应激能缩短端粒长度,加速细胞衰老,血管老化。越来越多的研究已经确定细胞内氧化应激主要来源于线粒体功能障碍,其通过多种机制影响端粒长度。调控p66Shc蛋白的表达是一种新的将线粒体活性氧(mtROS)与衰老联系起来的途径。p66Shc蛋白包含在细胞质和线粒体基质中的多聚体复合物中。在细胞氧化应激下,它在膜间线粒体空间迁移,直接刺激mtROS的产生,由此引发的与线粒体功能障碍相关的炎症反应的激活可加速端粒缩短[17]。此外,p66Shc蛋白的激活直接受乙酰化酶活性的调节,乙酰化酶是具有组蛋白脱乙酰酶功能的蛋白质,对细胞的能量状态敏感。在肥胖和糖尿病中观察到,随着乙酰化酶表达和活性的下调,p66Shc蛋白的增加,p66Shc活性增强[18],进而导致一些炎症通路的表达上调[19-20],端粒磨损加快[21]。同时,乙酰化酶活性的缺失可以激活多种心脏和血管通路,从而加快血管损伤的进展[22]。

2.2 端粒和脑血管病危险因素的关系 目前认为慢性炎症与氧化应激可能是导致端粒缩短与损耗的主要原因,如高血压、肥胖、吸烟等。端粒参与并协同脑血管病危险因素共同导致动脉粥样硬化性疾病。

2.2.1 高血压 高血压是脑血管病重要而可改变的危险因素。观察到血压升高与中风风险之间存在着直接的、线性的和连续的联系,降低血压可明显降低中风发病率[23-24]。Xu等[22]研究发现在美国普通人口中非高血压患者的端粒长度比高血压患者长,这与先前的荟萃分析结果[25]一致,可能是由于高血压患者内皮祖细胞端粒长度缩短所致[26]。高血压的存在可能影响了这种联系,但具体原因尚不清楚。端粒随着年龄的增长而缩短,端粒长度从出生时的11 kbp下降到老年时的4 kbp以下[27];因此,端粒缩短常被用来指示细胞衰老[28]。Bernadotte等[29]研究表明,端粒长度与高血压患者的舒张压呈正相关,但与收缩压呈负相关。在该研究中,又发现端粒长度的变化是肥胖相关并发症的一个指标。

2.2.2 糖尿病 糖尿病是脑血管病的独立危险因素,糖尿病患者的卒中风险增加2倍[30]。在糖尿病患者中TNF-α和IL-1水平升高的慢性炎症状态,也可能是导致胰岛素抵抗和代谢失调的致病机制之一。糖尿病炎症介导的血管损伤主要与高血糖状态有关,高血糖状态增加细胞因子的产生,有利于白细胞在毛细血管后微静脉内的滚动、黏附和迁移,并增加内皮细胞上P-选择素的表达。在1型糖尿病和2型糖尿病患者中,血浆总抗氧化能力较低的受试者端粒长度较短。值得注意的是,短端粒患者和低血浆抗氧化活性的患者也有较高的10年内发生缺血性心脏病风险[31]。这证实了糖尿病患者氧化应激、端粒生物学和心脏血管疾病险之间的密切联系。线粒体可能是糖尿病患者氧化应激诱导端粒缩短的一个主要原因。Masi等[32]研究表明携带解偶联蛋白2突变的糖尿病患者端粒较短证实了上述观点。

2.2.3 肥胖 肥胖与脑血管病风险增高有关。研究表明,肥胖与增加的氧化和氧化应激有关,并促进端粒缩短[33-34]。Valdes等[35]发现肥胖女性的端粒比年龄匹配的较瘦女性短240 bp。Al-Attas等[36]研究显示端粒与肥胖呈负相关,但Diaz等[37]研究显示端粒与肥胖无相关性。最近的一项荟萃分析显示,肥胖与端粒长度呈负相关趋势。尽管63项研究中有39项显示肥胖与端粒长度呈弱或中度相关,但所选研究中的异质性使得肥胖与端粒的关系尚不明确[38]。

2.2.4 吸烟 吸烟是公认的各种脑血管病的危险因素。即使是被动吸烟也会显著增加脑血管病的风险[39-40]。一项荟萃分析显示,吸烟者的端粒长度较不吸烟者短,且吸烟剂量与端粒长度亦呈负相关[41]。Valdes等[35]研究表明吸烟导致端粒长度每年缩短5对碱基。Babizhayev等[42]报道烟草诱导的端粒磨耗可作为氧化应激的生物标志物。此外,重度饮酒与年龄在65岁以上受试者的端粒长度降低有密切关系[43]。

3 小结

综上所述,目前的研究显示端粒的长度与人类的衰老、疾病密切相关。吸烟、糖尿病、高血压、肥胖等危险因素被认为会增加氧化应激或炎症,从而加速端粒长度缩短,从而导致动脉粥样硬化发生的同时使斑块稳定性变差。但在脑血管病领域,外周血端粒的长度是否提示脑血管病发生的风险尚有争议,但我们需关注整体研究结果而不是亚组分析。动脉粥样硬化是脑血管病的主要病理基础,而端粒通过动脉粥样硬化与脑血管病相关联。虽然许多研究已经提出用端粒长度来预测老年性疾病的发生、发展和死亡率,但它还远未应用于临床实践。部分研究正在进一步探索端粒和脑血管病发病和预后的关系,端粒有望成为预测脑血管病风险和预后的生物标志物,并成为脑血管病防治的新靶点。

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