脓毒症的诊断及治疗进展

严静 沈延飞

脓毒症是重症医学常见疾病，目前全世界每年大约新增1 800万脓毒症患者，对医疗系统以及社会都造成极大的负担。尽管近30年来对脓毒症演变过程的认识以及诊治手段已经有了较大进步，但全因死亡率仍高达30%左右，也是ICU患者死亡的主要原因之一。在脓毒症诊治过程中，如何早期诊断以及合理治疗对于改善脓毒症患者的预后至关重要。尽管脓毒症指南已多次更新，现阶段临床证据仍存在较多缺陷，故本文拟从脓毒症诊断的拟定、生物标志物的现况以及脓毒症主要诊疗策略衍变等方面作一述评，报道如下。

1 脓毒症定义演变

广义来说，脓毒症是临床重症的一类动态衍变的综合征，主要由感染作为起始因素引发后续一系列复杂的连锁效应。脓毒症定义的初衷是最大程度将普通轻症、局限性的感染患者与全身炎症反应（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）过度激活状态的感染患者相区分，以利于医务人员更好地鉴别以及及时干预。1991年美国危重病学会（Society of Critical Care Medicine，SCCM）和美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians，ACCP）首次将脓毒症定义为感染+SIRS，即脓毒症1.0，也基于组织低灌注的程度对严重脓毒症以及脓毒症休克进行了定义。尽管该定义较为便捷，但其特异性不强，对轻症感染以及脓毒症的区分度较差。因此，近30年来，不断有学者尝试制订新的脓毒症定义，以期帮助临床医生达到更好的判别能力。

脓毒症2.0由SCCM、ACCP等多个学会在2001年联合发布，其基本定义与脓毒症1.0相似，SIRS仍为其定义的核心。但学者们也意识到除SIRS外，脓毒症还可呈多方位表现，因此，脓毒症2.0新增了包括器官功能障碍、组织低灌注等21条额外的诊断指标。但对于临床一线医务人员来说，该诊断过于繁琐，并未得到很好的普及。

多个研究也对脓毒症1.0和2.0的判别能力进行了分析。一项来源于澳大利亚和新西兰172个ICU中心的回顾性研究发现，在109 663例出现感染以及器官衰竭患者中，SIRS阳性患者占87.9%，SIRS阴性占12.1%；但在14年的随访时间里，两组患者均具有相似的特征，包括疾病严重程度、器官功能障碍风险等，病死率的变化趋势也相似[1]。此外，另一项研究通过对26万余例住院患者的数据分析发现，大约47%的患者在住院期间至少发生一次SIRS，而大约只有14%的患者可能存在脓毒症，尽管符合SIRS的患者住院病死率高于无SIRS的患者（4.3%比1.2%，P＜0.001），但仅采用SIRS来筛选脓毒症患者可能纳入不必要的人群，增加医疗资源的负担[2]。

2016年SCCM、欧洲重症医学会（European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）再次大幅度修订了脓毒症的概念，将其定义为因感染引起危及生命的器官功能障碍的综合征，即脓毒症3.0。此次更新摒弃了SIRS，采用序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）对器官功能进行评估，感染+SOFA≥2时，定义为脓毒症。脓毒症3.0与2.0的一致性并不高。Engoren等[3]基于29 459例疑似感染患者的数据建立了脓毒症2.0、3.0与病死率之间的关联模型。结果发现，约12 981例患者被诊断为脓毒症2.0，病死率为6%，12 043例患者诊断为脓毒症3.0，病死率为10%，而同时符合脓毒症2.0和3.0的患者仅6 841例，病死率为18%，两种定义一致性较差（Kappa=0.213）。

当然，一个全新定义的产生必将经过大量数据的验证。Raith等[4]对184 875例存在感染的患者进行分析来探究SOFA、快速序贯器官功能衰竭评分（quick sequential organ failure assessment，qSOFA）以及SIRS对院内病死率区分度的差异。他们发现，SIRS（AUC=0.589）或qSOFA（AUC=0.607）对院内死亡的预测能力有限，而SOFA评分（AUC=0.753）相对具有更高的预测能力，且在SOFA＞2分的患者中，分值的增加比SIRS或qSOFA更能预测院内病死率。尽管较多文献均指出SOFA评分对于临床预后的区分能力优于既往脓毒症的定义[5]，也有学者提出SOFA可能存在诊断滞后性[6]，较多患者在确诊时往往已处于脓毒症的后期阶段，比如持续的低灌注状态，如何建立脓毒症早期的预警系统仍有待研究。

2 生物标志物

在建立脓毒症早期预警系统中，新型生物标志物的开发显得尤为重要。在过去的20年里，大量研究者致力于开发新型生物标志物来预测脓毒症的发生、发展。据不完全统计，目前已有超200余种脓毒症相关的生物标志物被报道。根据炎症介质的作用，脓毒症的生物标志物可分成三大类[7]：（1）急性期蛋白，如降钙素原（procalcitonin，PCT）或CRP等；（2）吞噬细胞膜上表达分子集，如髓样细胞触发受体-1（triggering receptors expressed on myeloid cells-1，TREM-1）、人可溶性白细胞分化抗原（Presepsin）、CD64等；（3）细胞因子家族，如IL-6、IL-8等。但由于研究设计的不同、纳入人群的异质性以及样本量的限制等多方面因素，目前对不同生物标志物的评价标准不一。近期一项Meta分析整理了60个常见的脓毒症生物标志物，共纳入86篇文献、10 438例患者，研究发现PCT、CRP、IL-6、TREM-1、Presepsin和CD64具有较好的预测能力（AUC分别为0.85、0.77、0.79、0.85、0.88和0.96），而其余生物标志物在诊断价值和方法学质量上仍存在较明显差异或不足[8]。其中，PCT、CRP、IL-6等已常规应用于临床一线，此处不再赘述，而TREM-1、Presepsin和CD64等尚未应用于临床，现本文作一简述。

2.1 TREM-1 TREM-1是位于中性粒细胞和巨噬细胞表面的一种受体分子[9-10]，在感染过程中可以大量释放入血。一项研究比较了TREM-1、PCT和CRP在单纯SIRS和脓毒症患者中的表达差异，发现脓毒症组患者血清中TREM-1、PCT、CRP水平显著高于SIRS组，而TREM-1（AUC=0.868）对28 d死亡的预测能力显著优于PCT（AUC=0.729）以及CRP（AUC=0.679）[11]。

2.2 Presepsin Presepsin是可溶性CD14亚型，位于多形核细胞、单核细胞和巨噬细胞等细胞膜上，在感染引起的炎症级联反应中起着重要的介导作用[12-13]。与传统预测指标相比，Presepsin对脓毒症和脓毒症休克的诊断具有更好的区分能力。一项纳入116例患者的严重脓毒症或者脓毒症休克研究发现，Presepsin与脓毒症的严重程度存在显著线性关系，且诊断效能优于IL-6、PCT、CRP等传统指标[14]。Cardelli等[15]也发现，相比于PCT水平，CD64的表达对于诊断脓毒症有更好的特异性。

2.3 CD64 CD64是免疫球蛋白超家族成员。主要分布于巨噬细胞及单核细胞表面。在正常机体中，CD64上几乎不表达，但在感染状态下，CD64在数小时内就会大量表达，启动级联免疫反应，促使炎性介质的释放[16]。一项纳入26个研究的Meta分析发现，CD64对细菌感染具有较高的诊断价值，其AUC高达0.92[17]。

尽管上述3种生物标志物显示出了较好的预测能力，但是此类发现大多基于小样本研究，偏倚、异质性以及测定的便捷性等均会影响是其应用于临床。另外，生物标志物虽然容易监测，但脓毒症本身发病机制十分复杂，依靠单一的标志物难以反映复杂的病理生理变化，这可能也是大量研究结果表现为异质性的重要原因之一。近年来，基因组学的方法开始受到学者们的关注。与常规生物标志物不同，基因组学多态性较为稳定，不易被干扰，有利于去除异质性带来的不稳定性，因此，如何从基因组层面发掘脓毒症预警以及预后判断的标志也可能是今后研究的潜在热点。

3 脓毒症的治疗

3.1 识别感染源 早期识别感染源以及及时、有效的抗感染治疗是脓毒症治疗的根本。目前细菌培养仍是临床上常用的金标准，指南亦推荐在使用抗生素前应留取各类微生物培养。但传统微生物学检测费时、微生物谱较窄、阳性率偏低等因素明显影响了早期目标性治疗。因此，一些新型的微生物学检测方法开始逐渐应用于临床。

基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDITOF MS）是近几年发展的一项应用于细菌快速检测的技术，通过对各类菌株特定表型的生物标志物进行分析，建立蛋白质谱指纹图谱数据库，然后将待测菌株与质谱图数据库对比进行微生物的种属鉴定[18]。另外，宏基因组新一代测序技术（mNGS）也已建立了相关微生物基因数据库，可直接对临床样本中的微生物核酸进行高通量测序，通过比对序列信息来判断样本包含的病原微生物种类，对脓毒症早期靶向治疗提供重要依据[19]。

3.2 抗感染治疗 抗感染治疗是脓毒症治疗的根本。有研究发现延迟抗生素使用时间与院内病死率的增加显著相关，每延迟1 h给药，病死率风险呈线性增加[20]。因此，2016脓毒症指南强烈推荐尽早静脉使用抗感染治疗，并提出1 h bundle等方案。并且在治疗初期，可考虑使用经验性广谱抗生素以覆盖大部分潜在的致病微生物，在明确微生物或感染好转后，再考虑降阶梯治疗。

3.3 液体复苏策略 在脓毒症休克治疗中，初始的液体复苏仍是一个严峻的挑战。自Rivers等[21]提出了早期目标导向治疗后，不断有研究探索更优化的液体复苏策略。基于ProCESS、ARISE和ProMISe等研究，2016脓毒症指南取消了目标导向的液体治疗方案，取而代之的是强调早期液体复苏治疗过程中，需要反复评估血流动力学状态来判断是否需要进一步液体输注治疗[22]。

及时、充分的液体复苏是保障脏器灌注的基石，但是大量液体积聚导致液体过负荷状态往往与临床结局的恶化密切相关。2016脓毒症指南也提示液体管理应是一个动态衍变的过程，而不应盲目的限于某些定量指标。Malbrain等[23]提出，在脓毒症休克的治疗过程中，应考虑四个阶段的液体治疗，分别是复苏、优化、稳定和去除阶段，其中复苏阶段往往在数分钟内完成，旨在纠正休克，维持基础生命支持；接下去数小时则开始进入优化阶段，需维持足够的组织灌注；而在稳定和去除阶段，则需要开始维持液体负平衡以消除液体负荷带来的液体过负荷状态。但是，仍需注意脓毒症是一个具有显著异质性的群体，液体复苏剂量、种类、目标等均应根据患者个体差异进行相应个体化选择。

3.4 液体种类与使用 液体种类的选择一直是脓毒症休克治疗争议的热点。目前，临床上最常用的液体复苏有以下几类：晶体液/平衡液、胶体液以及血制品。晶体液目前仍是脓毒症液体复苏推荐的首选液体，但常规晶体液氯离子含量显著高于血浆，临床使用过程中需警惕高氯性代谢性酸中毒、急性肾损伤（AKI）等。目前研究已证实，高氯血症会增加脓毒症休克患者发生AKI概率以及病死率，其中氯离子剂量-反应曲线表明病死率与其所输入的液体量无关[24-25]。

平衡盐溶液一般指具有与细胞外液成分类似的晶体溶液。一项多中心的回顾性研究发现，接受平衡盐溶液的脓毒症患者与只接受0.9%氯化钠溶液的患者相比病死率显著下降。一项Meta分析中，Rochwerg等[26]也发现在脓毒症液体复苏阶段，相比于0.9%氯化钠溶液，平衡盐溶液的使用可以显著改善患者临床结局。

在胶体液方面，目前脓毒症指南仅推荐在需要大量晶体液复苏时，可以考虑联合输注白蛋白。理论上，白蛋白可以提高血浆胶体渗透压，促进血流动力学稳定。但目前三大白蛋白研究均提示白蛋白的输注并不能改善脓毒症患者的病死率，但在SAFE[27]以及ALIBIOS[28]研究中，研究人员均发在严重脓毒症或者脓毒症休克亚组中，使用白蛋白可以降低死亡人数。另外，多个Meta分析也提示，脓毒症中使用白蛋白可能存在潜在获益。至于半合成胶体，比如明胶、右旋糖酐以及羟乙基淀粉等，目前由于诱发过敏、肾功能及凝血功能损伤等原因，临床上已不再使用。

3.5 血管活性药物 去甲肾上腺素仍是现阶段脓毒症指南首先推荐的升压药物，但是目前对于其应用的时机、剂量等需进一步研究确认。比如，在脓毒症液体复苏期间，早期去甲肾上腺素的介入是否可以降低液体过负荷，改善临床结局等问题尚未得到解决。另外，也有研究报道相比于去甲肾上腺素，加压素可能成为潜在一线药物，比如一项国内21个中心的双盲、随机对照研究发现，特利加压素与去甲肾上腺素在脓毒症患者治疗后28 d病死率相似，但是特利加压素具有更多的不良事件，比如指端缺血等[29]。但目前循证证据仍不够充分，需要进一步研究。

3.6 糖皮质激素 糖皮质激素在脓毒症尤其是脓毒症休克中的应用一直备受争议。一项纳入21个随机对照研究的Meta分析发现糖皮质激素的剂量与其在脓毒症中的效应存在显著的分层效应。其中，短期高剂量糖皮质激素往往与病死率的增加有关，而低剂量的糖皮质激素治疗可持续改善休克状态。另外，疾病严重程度也与激素的效应存在交互作用，糖皮质激素的益处似乎只在重症脓毒症患者中显著[30]。2016脓毒症指南建议如充分液体复苏及血管活性药物仍不能维持血流动力学稳定，可考虑静脉应用氢化可的松200 mg/d。但是另一项基于荟萃分析的贝叶斯分析又指出，在降低严重脓毒症或脓毒症休克的病死率方面，低剂量糖皮质激素治疗与生存获益无关[31]。除上述治疗策略之外，脓毒症的治疗还包括血液净化、抗凝、免疫疗法、机械通气等，本文不再一一赘述。

综上所述，脓毒症是一个表现为异质性的重症综合征。尽管脓毒症定义已数次更新，但如何早期预警以及识别脓毒症仍有待继续完善，生物标志物或基因组学可能是潜在的路径之一。另外，病原微生物早期的检测、抗生素的靶向治疗、个体化的脓毒症液体复苏策略是脓毒症治疗的关键，仍需要未来更多的研究来完善脓毒症的治疗措施。