FAVOR Ⅲ China 试验设计和最新进展

宋雷 徐波 涂圣贤 Leon MB 乔树宾

FAVOR Ⅲ China试验是国际上首项应用基于冠状动脉造影的生理学评价方法指导临床治疗的随机对照研究，从设计之初就受到全球心血管界同行的高度关注，并由8位顶级心血管介入治疗专家组成国际顾问团鼎力支持，进行了严格的方案设计与准备［1］。研究同时得到了上海交通大学-博动医学影像联合实验室、复旦大学公共卫生学院等机构的高水平技术支持。本文拟从研究背景、试验设计、保证研究科学性与真实性的方法以及试验进度等方面介绍FAVOR Ⅲ China试验的最新进展。

1 研究背景

研究中使用的生理学评价方法为定量血流分数（quantitative f low ratio，QFR），是全球首个基于造影的冠状动脉生理学快速分析系统，也是国人原创且具有自主知识产权的冠心病诊疗新技术。QFR检测无需使用压力导丝和扩血管药物，规避了目前临床主要应用的生理学检测方法—血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）的不良反应与高额费用，其经济简便的特点更有利于生理学指导技术的临床转化与推广。2017年Xu等［2］报告FAVOR Ⅱ China研究证实，以FFR作为判断冠状动脉狭窄生理学意义的金标准，QFR与前者的一致性高达92.7%，奠定了基于造影的计算冠状动脉生理学检测方法的临床地位，也是该技术获得中国国家药品监督管理局、美国食品药品监督管理局和欧盟CE认证，并于2018年7月在国内批准上市的重要支撑。在QFR的准确性得到充分验证的前提下，为了进一步评价QFR增强血管造影指导（QFR指导组）与单纯血管造影指导（造影指导组）相比，在冠心病介入治疗中的实际价值与远期临床获益，我们设计了FAVOR ⅢChina随机对照临床试验。

2 试验设计

FAVOR Ⅲ China试验为一项研究者发起的、前瞻性、多中心、对受试者和临床评价者设盲的随机对照临床试验。研究计划入选我国26家知名心脏中心的3830例受试者，按1： 1比例随机分为QFR指导组和造影指导组，主要终点为术后1年的主要不良心脏事件，定义为全因死亡、所有心肌梗死及任何缺血驱动的再次血运重建的复合终点。造影指导组的受试者，根据术者经验在造影指导下进行处理；QFR指导组的受试者，术者须严格依照QFR测量结果按预设方案进行后续治疗，QFR≤0.80的病变行介入治疗，QFR＞0.80的病变延期治疗（QFR测量结果需由分析人员签字备查）。QFR指导的预期获益主要来源于两方面：（1）通过识别那些造影偏重但并无生理学缺血的病变，减少不必要支架置入以及由此带来的相关并发症；（2）通过发现造影上并不严重，但实际有生理学意义和干预价值的缺血病变并进行干预，减少这些病变相关的远期不良事件。

3 保证研究科学性与真实性的方法

3. 1 QFR测量的培训与预试验

优质的冠状动脉造影图像是准确测量QFR并指导治疗的前提，因此项目非常重视对标准化造影与QFR测量的统一培训。全部中心在启动前均需接受规范化的培训，实施QFR测量的技术人员需参加不少于2 d的培训，进行至少10例以上的QFR测量，通过至少2轮考核并取得QFR操作证书，满足全部上述条件的中心才能启动研究。

3. 2 受试者筛选与随机系统的验证

受试者必须由接受过方案培训的研究者依照方案进行筛选。所有受试者在伦理委员会批准的知情同意书上签名并注明日期。对符合造影入选标准的受试者，研究者使用网络应答系统完成随机化分配，确定受试者入选为QFR指导组或造影指导组。研究采用分层随机以减少基线临床特征的偏倚。分层因素包括中心、糖尿病、单支病变、存在狭窄程度90%以上且心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级＜Ⅲ级病变。无论QFR指导组与造影指导组受试者，均需在随机前确定并填写“意向处理血管”信息，以减少方案违背。

3. 3 盲法的设计与保持

随机分组结果对受试者及临床评价人员设盲，后者包括各中心随访人员、临床事件委员会（clinical events committee，CEC）与核心实验室。针对受试者的盲法保持措施：（1）受试者在术中全程佩戴播放音乐的耳机以降低破盲概率；（2）造影指导组患者在冠状动脉造影后、介入治疗之前预留与QFR指导组相似的5～10 min QFR过程计算时间；（3）受试者在术后、6个月及1年随访时填写盲法调查问卷，以评估盲法的实施及患者对分组的感知。针对临床评价者的盲法保持措施：（1）各中心工作人员需经统一培训，不允许以任何非计划的方式对受试者透露任何设盲信息；（2）研究不对具体操作的术者设盲，因此应由其他术者或不了解受试者分组情况的工作人员进行访视；（3）对所有组别的受试者均采用相同的随访模板，以尽量减少偏倚并保持盲法；（4）所有医疗记录、账单信息以及其他患者信息中，均不得列出具体的研究设备信息（如QFR），任何相关信息都应以“研究设备”而非其他可能透露设盲信息的语言表达。研究设立数据安全监控委员会，独立的统计机构将提供一份设盲表格给数据安全监控委员会，后者可因为患者安全原因要求对分组信息揭盲。全部设盲人员将被严格限制接触临床数据，直到1年主要研究终点完成时揭盲。

3. 4 临床事件的收集

研究计划在方案规定的门诊/电话随访外，采用多种入径保证临床不良事件的收集：（1）鼓励各中心主动收集患者临床不良信息，包括患者的主观症状，在各级医院进行的各种检查（不限于手术时的医院）；（2）入组患者1年时常规进行门诊复查，检查项目包括但不限于心电图，超声心动图，血常规，血生化检查；（3）建议各中心利用社交媒体如微信公众号或微信群的方式保持和患者的联系，方便收集各种检查资料，并且鼓励患者主动上报不适症状。随访人员收集的临床事件及其相关支持材料将统一上传至在线临床事件判定系统。

3. 5 核心实验室

研究设立独立的影像学核心实验室，负责全部受试者的基线冠状动脉造影、介入治疗影像，以及随访期造影影像的分析工作，包括QFR指导组与造影指导组患者的计算机辅助定量冠状动脉造影（quantitative coronary angiography，QCA）与QFR的离线测量、定性的冠状动脉影像分析、SYNTAX评分的计算等。随机分组信息也将对核心实验室设盲。

3. 6 独立的CEC

CEC由5位独立的、不参加本试验的心血管领域专家组成。该委员会负责通过CEC专用的在线临床事件判定系统，按方案定义对全部收集到的事件进行审阅与评判。受试者的分组信息对CEC专家设盲。

3. 7 针对新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）疫情的特别措施

COVID-19疫情流行期间，在保护受试者安全及研究人员安全的前提下，研究在原随访方案外增加了一次特别随访，以明确疫情因素对研究结果的影响，尽量保证研究数据的完整性，确保随访率及随访质量。研究计划将随访期间发生的临床事件分为新冠病毒感染相关、可能相关、无相关［如心肌损伤或心肌梗死需与病毒性心肌损伤鉴别，COVID-19相关的死亡、血栓并发症（如卒中、可能的支架内血栓形成等）］。为确定疫情和干预间的交互作用，在亚组分析中增加相应亚组：COVID-19阳性患者与阴性患者，COVID-19疫情前、疫情中与疫情后，疫情中心区域与非疫情中心区域。

3. 8 文章发表

秉承科学研究成果共享精神，FAVOR Ⅲ China试验成立发表委员会，将按照各中心（及独立组织机构）的贡献程度对研究成果的发表进行管理。贡献程度将从以下四个方面进行评估：各中心入组数量和速度、各中心研究整体质量（知情同意、遵循/违背方案程度、各时间点随访率）、各中心数据质量（原始数据和影像资料完整性、数据录入及时性和准确性、随访质量、事件上报及时性和准确性）、提出有突出科学价值的亚组分析方案。中心主要研究者均可依据本中心的研究兴趣和侧重，向委员会递交亚组研究方案以评估其科学价值和数据分析可行性，经讨论通过后可利用完整数据库进行亚组分析及成果发表。

4 研究进展

FAVOR Ⅲ China 试验2018年12月25日正式启动入组，到2020年1月19日为止，历时390 d，在26家参研中心全体研究人员的共同努力下筛选近6000例患者，成功随机入组3825例。在我们已知的大型临床研究中，FAVOR Ⅲ China试验［1］入组进度创下了一个新的记录。受试者覆盖了北上广等一线城市及东北、西北、华中、华南等广泛地区；其中超过半数的患者为多支血管病变、近1/3患有糖尿病，分层随机指标完全符合方案设计的预期，基本能够代表真实世界中国的冠心病患者群体的实际情况。本研究1年主要终点结果计划于2021年经导管心血管治疗大会公布。

如试验能够验证“QFR指导的经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）优于传统冠状动脉造影指导PCI”的研究假设，将在ISCHEMIA试验［3］结果公布后，极大地推动“功能性血运重建”理念的应用，为冠状动脉血运重建的合理决策提供有力证据；还将可能为有效管控医疗费用的不合理快速增长，制定合理的卫生政策提供依据，切实推动健康中国建设，真正惠及广大患者。