胃肠道混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤临床病理观察

李佳静，常伟龙，刘 涛，陈奎生，张 今，孙淼淼

(1.郑州大学第一附属医院病理科，河南 郑州 450052；2.郑州大学第一附属医院胃肠外科，河南 郑州 450052)

神经内分泌肿瘤是一种起源于钛能神经元和神经内分泌细胞的肿瘤，以表达神经内分泌标志物以及分泌肽类激素或生物胺为特征，可发生在全身多处器官和组织，其中最常见于胃肠道及胰腺[1-2]。2019年8月发布的第5版《WHO消化系统肿瘤分类》对神经内分泌肿瘤的分类和命名进行了修订与规范，将其分为分化良好的神经内分泌瘤、分化差的神经内分泌癌以及混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms，MiNEN)[3]。依据增殖活性Ki-67阳性指数，神经内分泌瘤被进一步分级为G1、G2和G3。NEC则依据肿瘤细胞的形态被分为小细胞型和大细胞型。MiNEN是同时具有神经内分泌和非神经内分泌2种成分的混合性上皮源性肿瘤，每种成分均可在形态学和免疫组化上被单独识别，且至少占肿瘤的30%以上。MiNEN的发病率低，预后差，在临床上较为罕见，其确诊依赖于病理学检测[4]。本研究回顾性分析了郑州大学第一附属医院2017年1月至2020年6月收治的47例胃肠道MiNEN手术患者的临床病理资料，旨在进一步提高该病的诊断水平，为患者治疗提供治疗依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集郑州大学第一附属医院2016年7月至2020年6月期间确诊并行根治性切除手术的MiNEN患者共计47例，由2位病理科医师分别对每例患者的病理标本重新阅片，根据2019年第5版《WHO消化系统肿瘤分类》对每例标本的神经内分泌成分重新进行分类。统计47例患者的临床信息及病理资料并进行回顾性分析。其中男34例，女13例，年龄42～81岁，中位年龄59岁。排除标准：1)非神经内分泌肿瘤成分为癌前病变者；2)同一器官分别发生相互独立的神经内分泌肿瘤和非神经内分泌肿瘤者；3)术前行新辅助治疗者；4)临床病理资料缺失者。

1.2 实验方法手术标本经质量分数4%中性甲醛固定，常规取材，石蜡包埋、切片，HE染色，光镜观察。免疫组化采用EnVison法。一抗CK、CK8/18、CEA、CD56、Syn、CgA和Ki-67及EnVison试剂盒均购自丹麦Dako公司。

1.3 观察指标观察并记录患者的临床资料和病理学特征，包括手术日期、年龄、性别、发病部位、腺癌的分化程度、神经内分泌肿瘤的类型、脉管侵犯、神经侵犯、淋巴结转移。记录每例标本的CK、CK8/18、CD56、Syn、CgA、Ki-67的表达情况。

1.4 统计学处理采用SPSS 20.0处理相关数据，计数资料用百分数表示，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 47例胃肠道MiNEN患者的临床病理资料男34例(72.3%)，女13例(27.7%)；年龄42～81岁，中位年龄59岁，其中<60岁14例(29.8%)，≥60岁33例(70.2%)。肿瘤发病部位：肿瘤主体位于胃部者35例(74.5%)，其中贲门28例，占胃部的80.0%；十二指肠4例(8.5%)；结直肠8例(17.0%)。转移情况：脉管内癌栓11例(23.4%)，神经侵犯12例(25.5%)，淋巴结转移18例(38.3%)。

2.2 病理学检查情况在光学显微镜下经病理学检查诊断，所有患者的样本均由非神经内分泌癌和神经内分泌肿瘤2种成分组成，且2种成分所占的比例均大于30%。47例患者的非神经内分泌成分中，45例为腺癌，2例为鳞癌(神经内分泌成分为小细胞型神经内分泌癌)；在非神经内分泌癌的分化程度上，28例为中分化，19例为低分化。47例患者的神经内分泌成分中，9例为小细胞型神经内分泌癌，27例为大细胞型神经内分泌癌，1例为G1神经内分泌瘤，10例为G3神经内分泌瘤。在所有的患者中，11例存在脉管内癌栓，12例出现了神经侵犯，18例出现了淋巴结转移。

2.3 免疫组化特点免疫组化结果显示，47例MAENC中，非神经内分泌癌成分中CK及CK8/18均为弥漫胞质阳性；其中非神经内分泌癌成分为腺癌的45例均CEA阳性，43例CK7阳性；非神经内分泌癌成分为鳞癌的2例均阳性表达P40、P63和CK5/6；神经内分泌肿瘤成分中CK及CK8/18表现为较弱的核旁点状阳性，CD56阳性41例，Syn阳性44例，CgA阳性33例，17例同时表达CD56、Syn和CgA；Ki-67指数为2%～90%，其中38例>50%。

3 讨论

MiNEN是一种具有显著异质性的罕见肿瘤。在过去的30 a里，由于对MiNEN的认识不足，其命名和定义经历了数次修订。在2010年第4版《WHO消化系统肿瘤分类》中，MiNEN被命名为混合性腺神经内分泌癌[5]；2017年，胰腺混合性腺神经内分泌癌被更名为MiNEN[6]；直至2019年，该分类扩展到所有符合MiNEN诊断标准的消化道肿瘤。

根据最新修订的第5版《WHO消化系统肿瘤分类》和2020年版《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识》所述，发生在胃肠道和肝胆胰的MiNEN中，神经内分泌成分和非神经内分泌成分通常都是癌[3, 7]。其中，神经内分泌成分大多是小细胞癌或大细胞神经内分泌癌，但也可能是分化差的神经内分泌瘤；非神经内分泌成分最常见的是腺癌，此外还应包括腺泡细胞癌、鳞状细胞癌或其他消化系统恶性上皮源性肿瘤。

我们的研究发现，MiNEN好发于老年人群，多见于男性患者，最常见的发病部位是胃部，尤其是贲门部。既往关于MiNEN病例的回顾性队列研究表明，66.7%～100%的病例中非神经内分泌成分为腺癌，59%～100%的病例中神经内分泌成分分化较差[8]。我们的结果与既往研究保持一致，均提示高级别神经内分泌肿瘤及分化差的腺癌是MiNEN中最常见的组织学类型。

消化系统MiNEN主要与单纯的癌或单纯神经内分泌肿瘤进行鉴别。MiNEN中总是能找到同时存在但又不混杂的神经内分泌及非神经内分泌成分，两者常有移行过渡。免疫组化方法可以帮助我们识别这2种成分。其中CK及CK8/18在癌的区域常常表现为定位在细胞质的弥漫强阳，在神经内分泌肿瘤的区域则是较弱的核旁点状阳性。腺癌区域常呈CEA阳性，鳞癌区域表达P40、P63、CK5/6等标志物。大部分神经内分泌肿瘤的区域表达CD56、Syn和CgA，神经内分泌癌P53标记多为阳性，而神经内分泌瘤多表达生长抑素受体2。根据Ki-67指数及核分裂相数又可以将神经内分泌瘤分为G1、G2、G3神经内分泌瘤。

研究[9-10]表明，G3神经内分泌瘤和神经内分泌癌在分子机制、病理形态特征、治疗策略和预后转归等方面均存在差异。由于G1、G2神经内分泌瘤肿瘤可转化为G3神经内分泌瘤，因G3神经内分泌瘤经常伴有经典的G1、G2神经内分泌瘤区域，而神经内分泌癌一般不存在此经典形态[11]。在药物治疗方面，神经内分泌癌对以铂类为基础的化疗较为敏感，而G3神经内分泌瘤则对铂类敏感性较差，因此对于G3神经内分泌瘤的肿瘤可采用生长抑素类似物、靶向药物、核素治疗以及替莫唑胺为基础的化疗[12]。在生存率方面，有文献指出，G3神经内分泌瘤的5 a生存率为29.1%，而神经内分泌癌仅为16.3%，预后较差。因此，明确神经内分泌肿瘤的病理类型，对于指导患者的临床治疗、判断预后具有重要的意义[13]。

尽管人们已经认识到了MiNEN的双重性质，但至今还没有统一的治疗规范。临床上，确诊的MiNEN通常处于晚期阶段，因此需要强化策略加以干预。

综上所述，应进一步加强MiNEN的早期诊断，提高检出率，依据不同的病理类型制定合理的诊疗方案。从而使更多该类患者获益。