动脉粥样硬化性脑梗死临床诊治的研究进展

杜恕平，王保爱山西医科大学，太原030000；山西省汾阳医院

脑血管疾病是是全球人类致死和致残的主要原因，2017年我国脑血管病占城市居民疾病死亡比例的20.52%，占农村居民死亡比例的23.18%。其中，缺血性卒中占脑血管疾病的70%～80%，且复发率高，首次卒中后1年的复发率高达17.1%[1]。最新国内缺血性卒中亚型分类中，以动脉粥样硬化性脑梗死(ASCI)最常见。有研究显示，亚洲人、黑人和西班牙人ASCI的发病原因以颅内动脉粥样硬化(ICAS)多见，而欧美人则大多为颅外动脉粥样硬化(ECAS)[2]。在中国，ICAS的发病率约占缺血性卒中的44.6%，整体发病率呈现出“北高南低，中部突出”的特征[1]。动脉粥样硬化(AS)性狭窄会造成相应供血区域血流减少，脑组织缺血、缺氧，最终导致神经功能缺损症状，早期诊断及规范化治疗是降低ASCI患者病死率及复发风险的主要手段。本文对ASCI的临床诊治进行综述。

1 ASCI的发病机制及临床表现

1.1 发病机制 许艺兰等[3]的研究显示，颅内外AS引起梗死的发病机制在病理学上存在差异。颅内动脉狭窄一般由斑块脂质坏死或钙化所致，而颅外动脉狭窄通常由不稳定斑块内出血引起。在生理学方面则通过以下机制引起梗死：①低灌注，动脉狭窄致远端灌注不足，造成分水岭区或交界区梗死；②穿支动脉病变，AS斑块或血栓累及穿支动脉开口，导致穿支动脉区的单发梗死；③栓子脱落引起动脉-动脉栓塞，可致区域性梗死或弥散小梗死。华法林-阿司匹林治疗有症状颅内疾病试验(WASID)研究表明，动脉-动脉栓塞所致区域性梗死在符合试验条件的脑梗死类型中所占比例最高[4]。而杜真真等[5]在关于ASCI发病机制研究中得出，穿支动脉病变机制引起梗死的比例最高。Feng等[6]的研究则得出低灌注机制和混和机制(低灌注和动脉-动脉栓塞)引起梗死所占比例较高。不同的发病机制可能会影响ASCI的复发率及对药物或血管内治疗的反应性。

1.2 临床表现 ASCI的临床表现也因其发病机制不同而不同。ECAS引起梗死的主要机制是动脉-动脉栓塞，而ICAS相关卒中的主要机制是穿支动脉粥样硬化引起的原位血栓闭塞[7]。在前循环中，ICAS最常累及大脑中动脉(MAC)。MAC粥样硬化通常通过引起穿支闭塞而导致皮层下梗死，临床症状类似于小穿通动脉疾病相关的腔隙综合征，产生纯运动或纯感觉缺损症状。但较大的前循环颅内动脉原位血栓闭塞则会导致大的脑梗死灶，并导致失语、忽视等皮层症状。但是，鉴于脑AS是一种进展缓慢的疾病，且由于侧支循环的存在，可能会保留部分皮质功能。在后循环中，AS通常会影响椎动脉远端和基底动脉。尽管基底动脉可能发生原位血栓性闭塞，但影响延髓和脑桥的AS相关卒中仍以穿支动脉闭塞最常见。大脑后动脉粥样硬化时亦可通过穿支闭塞产生纯丘脑或中脑梗死症状。另外当动脉-动脉栓塞出现在后循环时，会导致小脑或枕叶或颞枕叶梗死，产生共济失调综合征和视野缺损症状。

2 ASCI的影像学诊断

血管内皮损伤、脂质代谢紊乱、免疫反应及血流动力学变化等多种因素作用下刺激动脉内膜增生，形成AS斑块，导致颅内外管腔狭窄或闭塞。WASID试验显示，狭窄动脉区域缺血的卒中患者脑梗死复发率明显增高，而动脉管腔狭窄程度与斑块易损性相关[4]。目前临床的影像学检查多局限于对血管管腔狭窄程度的判定，如计算机断层血管成像(CTA)，能够根据CT值差异判断血管壁成分，但其空间分辨率低，易受对比剂干扰，无法识别薄纤维帽斑块。数字减影血管造影(DSA)作为脑血管成像及各级侧支评估的金标准，存在有创、费用高等缺点，在操作过程中有诱发脑血管痉挛、斑块脱落导致卒中的可能。核磁共振血管成像对动脉狭窄程度的评估具有夸大效应，诊断的准确性、敏感性及特异性均低于DSA、CTA。经颅多普勒超声(TCD)也仅能提供血流速度及功能性血管狭窄的信息，其结果易受患者颧骨厚度及检查者对血流频谱分析能力的影响[8]。随着血管内介入治疗的发展，准确的影像学评估显得尤为重要，磁共振血管壁成像(VW-MRI)能够无创识别狭窄部位管壁及斑块特征，并准确计算狭窄程度，在ICAS的评估中具有广泛的应用前景。

VW-MRI凭借强大的分辨率及计算机处理技术，能准确显示AS斑块的位置和范围，还能通过不同的管壁信号识别斑块构成特点、强化程度及管壁重构状态等情况，可用于卒中风险分层。Shi等[9]的管壁成像研究发现斑块内强化与近期缺血性卒中事件相关。Xu等[10]对AS性狭窄的MAC管壁成像研究显示症状性狭窄患者出现斑块内出血较非症状性狭窄多见，与尸检结果一致。还有部分研究发现症状性狭窄患者管壁以外向性重构为主，提示其与责任斑块有关[11，12]。此外，当斑块出现钙化，薄纤维帽破裂、脂质核心坏死等征象时提示为高危易损斑块，对卒中预测具有重要价值。引起急性ASCI狭窄动脉若包含易损斑块的成分，早期支架开通引起再闭塞的几率也很高，因此VW-MRI对于是否急诊置入支架的评估也具有较大意义，但其可能会增加术前评估的时间。

3 ASCI的治疗

3.1 急性期(卒中发作24 h内)治疗 急性ASCI可通过溶栓药物或血管内治疗恢复脑组织灌注。第一代溶栓药物尿激酶和链激酶溶栓后临床疗效不明显，还增加颅内出血风险，因此现在很少应用。第二代溶栓药物阿替普酶(rt-PA)是一种单链重组织型纤溶酶原激活剂，目前广泛应用于临床。卒中发作3 h内的患者，静脉注射rt-PA能够提高3个月的预后[13]。进一步研究证实在卒中发作3～4.5 h时间窗应用rt-PA能获益，而延迟应用会增加症状性脑出血的风险[14]。但也有研究显示，rt-PA对大血管闭塞的早期再通疗效不佳，而第三代溶栓药物替奈普酶的纤维蛋白溶解活性更好，再灌注率更高。另外去氨普酶在卒中发作9 h时间窗内给药安全性较rt-PA更好[15]。

血管内治疗也逐渐发展为ASCI治疗的必要手段，动脉内溶栓、支架取栓、血栓切除术能够使部分患者受益。研究显示静脉溶栓基础上的机械取栓可使前循环大血管闭塞者获益[16]。卒中症状发作后6～24 h或6～16 h接受血管内治疗仍能获益[17,18]。利用多模式影像学，现ASCI的治疗已从单纯时间窗进展为组织时间窗。

3.2 抗血小板治疗 血小板的黏附、聚集参与AS斑块的形成，所以抗血小板治疗在ASCI的初级和二级预防中起到重要作用。研究[19]表明，与单一阿司匹林给药相比，阿司匹林联合氯吡格雷的ASCI患者在服药后第2、7天的TCD微栓子信号更低，提示双抗效果更佳。研究进一步证明早期、短时程双联抗血小板治疗可带来额外获益，但早期益处仅见于高危或轻度缺血性卒中患者[20]。双联抗血小板可降低脑血管事件发生率，但长时间使用却增加出血风险，故不推荐阿司匹林和氯吡格雷联合治疗超过90 d[21]。磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑是一种具有血管舒张特性的抗血小板药物，一项在东南亚国家进行西洛他唑治疗症状性颅内动脉狭窄的研究发现，西洛他唑组可延缓颅内AS进展，有促进斑块消退的趋势，但西洛他唑出现不良反应的概率较大，尤其头痛发生率偏高[22]。

近年来人们开始关注血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在抗血栓治疗中的作用。其中替罗非班起效快，不激活补体，故在ASCI的应用更加广泛。研究[23]发现对于发病3～22 h且美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分在4～8分的缺血性卒中患者，与静脉注射安慰剂组相比，静脉注射替罗非班组可显著降低脑卒中患者5个月后的病死率，且不增加症状性脑出血的发生率。在发病1～6 h且NIHSS评分为5～25分的缺血性卒中患者，应用替罗非班与应用阿司匹林相比是安全的，未增加患者症状性脑出血的风险，但在有效性上未得出阳性结论[24]。随后的研究也证实对于特定的卒中患者，rt-PA溶栓后立即静脉输注替罗非班相对安全有效[25]。

3.3 抗凝治疗 抗凝治疗对于ASCI的疗效存在争议，研究表明，对于ICAS引起的脑梗死，华法林能降低大血管事件风险，但易导致致命性出血[4]。然而研究显示，利伐沙班联合阿司匹林可显著降低卒中或心血管疾病的终点事件发生率，且不增加严重出血事件[26]。研究结果显示，在治疗高危大动脉狭窄合并急性血栓形成的患者，低分子肝素比阿司匹林更有益[27]。

3.4 血管内治疗 ASCI的药物治疗不断更新，但血管内治疗却经历了一系列挫折。研究显示，Wingspan自膨式支架治疗组围术期出现卒中、出血及死亡的概率为14.7%，明显高于药物治疗组的5.8%[28]。随后研究显示，颅内球扩式支架治疗组较药物治疗组增加了围术期的安全终点事件发生率[29]。上述两项研究均不支持症状性颅内动脉狭窄患者行支架治疗。然而近期研究认为，在适应证下使用支架可明显降低围术期的卒中率与病死率，具有较好的安全性[30]。上述研究结果的不同，可能受实验人群及术者经验的影响。

由于亚洲ICAS患者较多，我国学者在这一领域也做了很多研究。2015年发表的中国症状性颅内动脉狭窄的支架治疗多中心登记研究[31]入选的血管重度狭窄、侧支循环差的低灌注患者，术者经验性选择不同类型支架，结果显示接受支架治疗的患者在30 d内发生卒中、短暂性脑缺血发作及死亡的概率为4.3%，血运重建成功率高达97.3%，其安全性和有效性是可接受的。据此，2018年的中国专家共识[32]指出对于症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄率≥70%，强化药物治疗无效或脑侧支循环代偿不良，责任血管供血区存在低灌注的患者，是血管内治疗的适应证。

另外，颅内外血管搭桥术、颈动脉内膜剥脱术、颅内血管吻合术等外科手术的发展也为ASCI的治疗提供了更多选择，其应用价值正在被逐渐认识，但需合理选择手术适应证，联合药物进行综合治疗。

3.5 血管危险因素的控制 血管危险因素的控制可显著降低ASCI患者的卒中复发风险。研究[33]显示十种可调控的危险因素(高血压、高血脂、糖尿病、久坐、肥胖、饮食、心理因素、吸烟、饮酒、心脏疾病)可预防90%的卒中。久坐、肥胖和高脂饮食可导致血脂异常，这是AS的主要驱动力；高血压和糖尿病会损害血管内皮并加速AS。随访期间平均收缩压大于140 mmHg和平均胆固醇浓度大于5.20 mmol/L与脑卒中复发风险有较高相关性[4]。通过危险因素的控制，可以降低脑卒中复发的风险[28]。除血压、血脂和血糖控制外，在卒中预防试验中并未引起足够重视的运动不足也被证明是ASCI患者复发的危险因素。故个体化的生活方式和药物治疗对于成功预防卒中至关重要。

ASCI是缺血性脑卒中常见类型，采用强化药物治疗和危险因素的控制是首选治疗方法，颅内支架应由经验丰富的术者合理选择支架及适应证进行，而更多的相关生物标志物、影像学检查方法及治疗措施的出现，无疑将为ASCI的诊断及治疗提供更多选择。今后可通过无创的影像学方法及血清学标志物辨别潜在的卒中机制，将不同机制的高危患者个体化，制定针对性的二级预防及治疗方案，降低卒中复发的风险。