1例乳腺癌脉络膜转移的诊断及治疗

陈珊珊，张洁莉，王婷婷，臧爱民，李玉苗，杨华

河北大学附属医院/河北省肿瘤放化疗机制与规程研究重点实验室，河北保定071000

研究[1]显示，全球女性乳腺癌发病率逐年上升，基于早期筛查意识的提升及规范化诊疗的广泛开展，其五年生存率亦呈上升态势，乳腺癌患者的生存期得到显著延长，随之而来的是罕见乳腺癌转移灶发生率的增加，其中包括乳腺癌脉络膜转移。目前脉络膜转移在临床中并不多见，临床医师缺乏预防性眼部筛查意识，故乳腺癌脉络膜转移检出率较低，漏诊及误诊时有发生。FENTON等[2]对68例无视觉症状的转移性乳腺癌患者进行了眼部筛查，发现无症状脉络膜转移发生率为5.8%。另外有研究[3]证实，乳腺癌患者中枢神经系统转移的发生率在眼部转移出现之后将大大提高，一旦出现眼部不适等视觉症状，多数患者肿瘤已经处于晚期，预后通常不佳。因此，早期发现乳腺癌脉络膜转移并及时诊治，多可有效控制疾病进展。本研究回顾性分析了1例乳腺癌脉络膜转移患者的临床资料，探讨乳腺癌脉络膜转移的有效诊断及治疗方法，现报告如下。

1 资料分析

患者女，2018年10月17日因“间断干咳伴胸闷、气短1月”就诊于我院，入院后主诉头晕、双眼视物不清。视力检查：右眼0.6，左眼1.0。双眼及附属器超声回报：右眼球球壁后上部局部眼球壁增厚，范围约1.20×1.10 cm。眼部光学相干断层扫描(OCT)回报：右眼视盘神经上皮层部分脱离。患者2014年5月16日因“右乳肿物”于外院行右乳腺癌改良根治术，术后病理显示为浸润性乳腺癌，Ⅱ～Ⅲ期，乳头、基底均未见癌累及，腋窝淋巴结未见转移癌(0/12)，HER2(+)、ER(90%，强阳性)、PR(70%，强阳性)、Ki-67(+，30%)。患者术后接受TA(表柔比星+紫杉醇)方案辅助化疗6周期(末次化疗时间2014年10月)，后定期复查，病情稳定。入院后进行PET-CT和头颅增强核磁检查。PET-CT回报：右乳腺癌改良根治术后改变，双肺转移，多发骨转移(双侧肱骨上端、右侧肩胛骨、胸骨、左侧第5后肋、部分胸腰椎、骨盆及右侧股骨上端显像剂摄取增高)，右侧胸膜转移，纵隔、双肺门淋巴结转移，右侧胸腔积液，心包积液。头颅增强核磁回报：右侧放射冠及双侧小脑半球多发强化小结节。结合患者病情及影像学检查，完善诊断为：右乳腺癌改良根治术后右眼脉络膜转移、脑转移、双肺转移、右侧胸膜转移、多发骨转移、纵膈及双肺门淋巴结转移，右眼继发视网膜脱落。

患者于2018年11月30日起接受多西他赛120 mg单药化疗2周期(每21天为1周期)，症状无缓解，疗效评价稳定。2019年1月4日开始行放疗，临床靶区(CTV)为全脑，计划靶区(PTV)为CTV外扩0.3 cm，处方剂量为95%PTV 30 Gy/10次。放疗后患者视物不清和头晕症状改善。行第3周期多西他赛化疗后复查视力：右眼0.2，左眼0.8。双眼及附属器超声回报：右眼球壁局限性增厚。OCT回报：右眼颞上方色素上皮扁平实性隆起，黄斑区神经上皮浆液性脱离。继续予第4、5周期多西他赛单药化疗，复查双眼及附属器超声回报：右眼视神经盘表面可见膜片状强回声(范围约0.34×0.32 cm)，视网膜未见明显脱离。继续予第6、7周期多西他赛单药化疗，患者主诉视物模糊症状改善，复查双眼及附属器超声回报：右眼视神经盘处可见膜状强回声(范围约0.34×0.34 cm)，略突入玻璃体内，视网膜未见脱离。目前患者一般状况良好，眼部症状有所缓解，仍在随访中。

2 讨论

研究[4]表明，脉络膜转移患者确诊的平均年龄在46岁左右，且原发肿瘤中乳腺癌占比最高(86%)。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来乳腺癌患者生存时间显著延长，脉络膜转移的发生率也随之增加。其中，部分隐匿性乳腺癌脉络膜转移患者因为忽视了眼部检查，导致漏诊及误诊，延误治疗。乳腺癌脉络膜转移患者多表现为视力下降、视物变形、复视、疼痛等症状。KREUSEL等[5]回顾分析了46例乳腺癌脉络膜转移患者的临床资料，发现约32%的患者首发症状为视力下降。本例患者发病年龄49岁，首发症状也表现为视力下降。

KREUSEL等[5]回顾性分析发现，脉络膜转移发生在乳腺癌确诊后平均42.4个月，67%的患者在确诊脉络膜转移的同时亦发现了肺、肝及中枢神经系统等多处转移。有研究[3]表明，乳腺癌脉络膜转移前后，中枢神经系统转移的发生率由6%上升至28%。KUHN等[6]构建了乳腺癌脉络膜转移小鼠模型，实验发现脉络膜转移可能有助于肿瘤细胞通过眼部血管系统及视神经转移至大脑。因此，乳腺癌患者发生脉络膜转移的同时可能存在中枢神经系统转移，有必要完善头颅CT、核磁共振检查。本例患者首先通过眼部超声检查等明确眼底占位，考虑不除外脉络膜转移，进一步完善PET-CT及头颅核磁增强确诊了脑、肺等部位的癌转移，但均未发现眼底占位性病变，提示PET-CT及核磁共振检查可能对于脉络膜转移的诊断并不敏感。因病例较少，目前尚未见相关研究，但通过此病例我们认为临床中有必要对乳腺癌复发患者进行针对眼部的问诊及眼部常规筛查，早发现、早治疗有利于改善患者远期获益。

目前临床常用的眼部检查手段包括：眼底镜和裂隙灯检查、眼底荧光血管造影(FFA)、眼底自发荧光检查(FAF)、OCT、吲哚菁绿眼底血管造影(ICGA)、眼部超声、眼部CT/MRI、眼转移灶活检等。眼底镜和裂隙灯检查作为最简便、常规的眼底检查方式常作首选。FFA是有创检查，脉络膜转移灶在静脉延迟期表现为强荧光。FAF和OCT一般在全身状况不佳、难以耐受ICGA的患者身上应用。OCT检查常可见到视网膜增厚及视网膜脱离。在脉络膜转移患者中，FAF联合ICGA检查在病灶处可见特征性点状或针尖样强荧光分布。转移性肿瘤早期多沿视神经两侧的脉络膜呈浸润性生长、弥漫性增厚，不穿破玻璃体膜，因此眼部超声可见眼底后极扁平形、圆形或不规则占位，呈灰黄或灰白色，回声不均，血供丰富。眼部CT和MRI检查可以分别用来评估眼眶漏斗复杂骨缘结构和眶内软组织结构。眼转移灶的活检虽然是诊断乳腺癌脉络膜转移的金标准，但有严格的适应证，要求病灶厚度<2 mm，同时造成视网膜脱离的风险<4%[7]。有些学者提倡穿刺活检以提高诊断，不过考虑到存在肿瘤细胞沿穿刺孔道播散的可能，同时有造成眼底出血等其他并发症的风险，未推广应用。我们选择通过结合本患者既往乳腺癌病史、患者眼部常规检查、眼底镜检查、OCT及眼部超声检查结果明确影像学改变，确定了乳腺癌脉络膜转移的诊断。

目前对于乳腺癌脉络膜转移患者的治疗通常根据乳腺癌原发灶情况、眼转移情况及全身状况选择合适的治疗方法。全身治疗方法包括化疗及内分泌治疗，局部治疗方法包括放射治疗、玻璃体内注射贝伐珠单抗、激光光凝治疗、光动力疗法和眼球摘除。乳腺癌脉络膜转移对全身化疗方案敏感的报道尚不多见，BRINKLEY等[8-9]应用全身化疗治疗转移性乳腺癌，发现脉络膜转移对化疗的反应与其他转移部位同样敏感，脉络膜转移对细胞毒性药物治疗的反应率为65%[3]。但关于脉络膜转移癌全身化疗的方案仍缺乏大样本研究，并且其敏感性的评估依赖于对眼部转移灶的活检及免疫组化检测，临床可实行性有待提高。内分泌治疗亦如此，MANQUEZ等[10]的研究中，17例雌激素受体阳性的乳腺癌脉络膜转移患者经芳香化酶抑制剂内分泌治疗后，59%患者反应显著。研究[11]报道了1例乳腺癌脉络膜及肝脏转移患者经长春瑞滨联合曲妥珠单抗治疗4周后，眼部症状明显改善，肝内病灶显著缩小的病例。KOSMAS等[12]则针对1例脉络膜转移、肺转移的乳腺癌患者应用多西他赛+米托蒽醌+激素治疗18周，获得了27个月的完全缓解。RAYMOND[13]对脉络膜转移患者进行了眼部的局部放疗，并长期口服来曲唑维持治疗，患者无病生存时间达9.5年。国内亦有相关病例报道，李志刚[14]报道了1例晚期乳腺癌眼转移、肝多发转移的病例，予18周多西他赛+环磷酰胺治疗后，眼内及肝脏病灶完全消失。周宗枚等[15]对3例乳腺癌脉络膜转移患者应用PAF/PAMF方案治疗2～4周期后，获得了2～3个月的疾病稳定。本例患者采用了多西他赛单药化疗7个周期后，眼部症状明显缓解，同样证明了全身化疗对脉络膜转移的有效性。多西他赛作为细胞周期特异性药物，可将细胞阻滞在G2期和M期，对于抑制肿瘤细胞分裂作用显著。多西他赛属半合成紫杉醇，在稳定微管作用方面更优于紫杉醇，且过敏反应发生率更低，因此被广泛推荐用于治疗转移性乳腺癌。单药多西他赛治疗一线治疗失败的转移性乳腺癌疗效显著，有效率可达23%～65%，故而本例患者选择多西他赛单药化疗作为治疗方案。

如果脉络膜转移对全身化疗不敏感或患者无法耐受化疗药物，出现视觉症状或进一步加重，则应采用或联用局部治疗。由于脉络膜转移癌具有放射敏感性，因此体外放射治疗是最常用的局部治疗方法，放射治疗反应率可达63%～84%，视力改善明显[16]。放射治疗分为传统的体外放射治疗(远距离放射)和质子束放射治疗(近距离放射)，两种方式的选择取决于病灶大小和患者的预期寿命。随着患者生存时间延长，接受传统体外放射治疗的患者会出现皮肤红斑、虹膜新生血管形成、结膜炎、白内障以及视网膜放射性病变等一系列并发症。回顾性研究[16]统计，接受质子束放射治疗患者的并发症发生率较传统体外放射治疗低29%。本例患者于化疗2周期后加用局部体外放射治疗，放疗后患者视物不清症状明显改善。局部治疗还包括玻璃体内注射贝伐珠单克隆抗体，相较于全身治疗其有效率更高，不良反应更小。贝伐珠单抗通过与血管内皮生长因子结合而抑制肿瘤血管生成，使转移灶缩小、视网膜下渗出减少，可有效改善视物模糊，防止视力丧失。近来有几项病例[17-18]报告了应用玻璃体腔内注射贝伐珠单抗治疗转移性脉络膜癌的方法，结果令人鼓舞，其中HALEY等[17]在局部应用玻璃体腔内注射贝伐珠单抗的基础上联用卡培他滨+曲妥珠单抗的全身治疗，患者视力明显改善，眼底转移灶缩小，随诊8个月后患者状态良好。近年来有关光动力疗法治疗眼部转移癌的研究正在开展，其原理是通过激光活化光敏药物，引发光化学反应，通过单态氧的细胞毒性杀伤肿瘤细胞。小样本研究[19]证明，光动力疗法治疗脉络膜转移的有效率约为78%，其主要不良反应有光过敏反应、局部暂时反应性水肿等。激光光凝疗法也是乳腺癌脉络膜转移的局部治疗手段之一，但目前临床应用较少，且可能导致视力永久性下降，故此方法仍有待改进。眼球摘除仅限用于肿瘤侵犯较广、继发青光眼疼痛难忍且视力丧失的患者，此手术会严重降低患者生活质量，且大都预后不良。

乳腺癌脉络膜转移患者预后多不理想。FREEDMAN等[20]的研究发现，1、2期乳腺癌脉络膜转移患者中位生存时间为873 d，3、4期患者中位生存时间明显缩短，仅为139 d，乳腺癌脉络膜转移患者的总体中位生存时间为314 d。因此，在临床上结合患者经济能力，应尽量对高危患者进行眼部转移的排查，或将简便易行的眼底镜和超声检查纳入初诊及随访过程，争取对无症状脉络膜转移做到早发现、早治疗，以期延长患者生存时间，提高生存质量。

综上所述，乳腺癌脉络膜转移的发生随着乳腺癌发病率的增高及患者生存期的延长亦有攀升的趋势，应警惕乳腺癌患者眼部转移的发生，尤其对于转移性乳腺癌患者，在初诊及随访期间可有选择性的考虑完善眼部检查，做到早期发现、早期诊治。乳腺癌脉络膜转移治疗方案的选择，可考虑在全身治疗的基础上联用局部治疗，可明显改善眼部症状，有效延缓疾病进展并提高患者的生活质量。