高血压患者严重急性呼吸综合征冠状病毒2型的易感性和血管紧张素转换酶抑制剂用药探讨

顾可羿，汪慧菁，赵超

1. 上海健康医学院基础医学院神经精神药理学实验室， 上海 201318； 2. 复旦大学上海医学院基础医学院教育部、卫健委、医科院医学分子病毒学重点实验室， 上海 200032； 3. 复旦大学附属华山医院国家老年疾病临床医学研究中心， 上海 200041

2020年2月11日，国际病毒分类委员会正式将新发现的冠状病毒命名为“SARS-CoV-2”(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，中文名：严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型)[1]。根据国家卫健委官网数据统计，截至2020年10月23日，我国2019冠状病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)患者累计报告确诊 85 755 例[2]。而根据John Hopkins大学医学院数据统计，全球确诊患者超过 4 200 余万例[3]。在现有对COVID-19病例的不同报道中，合并有高血压的患者在各种共病比例中最高，约在17%～31%[4-7]，且统计发现合并高血压的COVID-19患者较普通患者罹患重症和致死性COVID-19的危险性高出2.5倍[4,8]，合并高血压的患者病死率可达6%，远高于2.3%的整体病死率[9]。在老年重症COVID-19患者中，合并高血压的比例高达58%[6]。同时，参考对2003年的严重急性呼吸道综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)死亡病例的分析，发现高血压是死亡病例中最常见的合并症之一[11-13]。研究表明，致病性冠状病毒，包括SARS-CoV和SARS-CoV-2，均有相同的功能性受体，即血管紧张素转换酶 2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)。因此进一步对高血压人群的感染及发病规律进行分析，对推动个性化诊疗、提高治愈率进而降低病死率有重要的临床意义。

本文通过分析已公开报道的病例，探讨高血压人群，尤其是在高血压高发的老年人群中病毒的易感性及治疗前后期用药，从药理学和病原学角度对这一特殊人群的个性化治疗方案的制订提出建议，以供临床参考。

1 ACE和ACE2的平衡与高血压

1.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统与老年高血压

我国的老年人群中接近半数患有高血压。研究表明肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)随增龄的相关改变对老年人高血压发病起着重要的作用。例如，老年高血压患者的血浆肾素活性异常增高[14]，且他们对血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)的敏感性也较正常血压的人更高[15]。已知血浆中的肾素底物在肝脏中合成并释放血管紧张素原，其在肾素的作用下水解为血管紧张素Ⅰ(angiotensin Ⅰ, Ang Ⅰ)。在血浆和组织中，特别是在肺循环血管内皮的表面，Ang Ⅰ在ACE的作用下生成Ang Ⅱ，而Ang Ⅱ是RAAS的关键调节因子，通过两个血管紧张素受体(angiotensin receptors，AT)发挥强大的缩血管功能[16]。目前临床上常见的抗高血压药物血管紧张素转化酶抑制药 (angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)可抑制 ACE的活性，从而减少Ang Ⅱ的形成，对血管、肾脏发挥直接作用。该药物也可进一步影响交感神经系统及醛固酮的分泌而产生间接作用，有效地降低血压，对心功能不全及缺血性心脏病也有良好效果。可以说，ACE对血压的调控至关重要。

1.2 ACE2作为负调节因子参与ACE的平衡

ACE2是羧肽酶ACE的同源物，两者同属于庞大的RAAS。ACE2是RAAS的一个强力负调节因子[17]，可平衡ACE的多种功能。ACE2的主要生理作用包括降低Ang Ⅰ、Ang Ⅱ和Des-Arg缓激肽，并促进血管紧张素1-7(Angiotensin 1-7，Ang1-7)生成，后者通过特异性Mas受体发挥舒张血管、抗炎、抗增生、抗纤维化和抗肺泡上皮细胞凋亡等作用；可维持肾素-血管紧张素系统的动态平衡，减轻炎症反应。同时，Ang 1-7具有一定的血管舒张功能，对人体具有降压作用；具有多种心血管保护作用，包括抗心力衰竭、抗血栓、抗心肌肥厚、抗纤维化、抗心律失常、抗动脉粥样硬化和减轻代谢综合征相关的血管功能障碍等。Ang 1-7在机体许多其他器官中同样显示出保护作用[17,18]。

研究发现，ACE2的生理学活性与ACE相互拮抗，两者存在平衡关系，共同协调起到平衡血压的作用。ACE和ACE2是血压的关键调节因子，通过作用于RAAS中的血管活性肽而起到平衡作用，对调节血压和电解质稳态具有重要意义[17]。使用实时聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)和限制性片段长度多态性(restriction fragment length polymorphism，RFLP)-PCR对117名高血压患者(平均年龄59.7岁)和123名血压正常且无糖尿病的对照组人群(平均年龄57.5岁)分别进行ACE和ACE2的基因多态性分析[10]，发现高血压患者体内ACE的上调伴随着ACE2的下调。进而推测，ACE活性的增加(促高血压效应)和ACE2活性的降低(抗高血压效应)可能是其血压升高的主要机制。在生物体内，若ACE和ACE2之间平衡被破坏可能导致血压失调，所以ACE与ACE2相互制衡对心血管疾病的发生和发展有一种动态平衡的调节作用[10,19]。

2 高血压患者SARS-CoV-2潜在易感性分析

2.1 高血压患者的SARS-CoV-2易感性

高血压会激活患者体内的RAAS[14]，尤其是在老年高血压患者中会进一步使RAAS活性增加，敏感性增高[15]，导致ACE水平升高。由于ACE和ACE2存在负调节效应，ACE水平升高使得ACE2水平下调[20]。作为SARS-CoV-2的功能性载体，ACE2在高血压患者中水平下调，推测高血压患者对病毒的潜在易感性可能较非高血压患者低。然而，对现有病例的统计分析发现，高血压是SARS和COVID-19合并比例最高的并发症之一。这种理论与实际情况相矛盾现象的出现，可能与ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blockers, ARB)在高血压患者中的广泛应用有关[6]。

2.2 高血压患者服用ACEI或是其较易感染SARS-CoV-2的重要原因之一

由于ACEI类药物对各种类型高血压均有一定的降压作用, 特别适用于伴有心力衰竭、心肌梗死、糖耐量异常或糖尿病肾病的高血压患者，故而在临床上使用率高[21,22]，是一线抗高血压药物；同时，为了提高抗高血压药物的降压效果并降低不良反应发生，ACEI类药物通常与其他抗高血压药物如利尿药进行二联或三联用药。对于服用ACEI的高血压患者而言，ACEI通过抑制ACE的活性从而使ACE2升高[23]。最近研究已经进一步证实：ACE2同时是SARS-CoV和SARS-CoV-2两者的功能性受体，SARS-CoV-2通过S蛋白与ACE2结合入侵肺部细胞；病毒进入人体后，主要通过激活免疫系统产生细胞因子、炎症因子等导致肺损伤[24]。对于高血压患者，当感染SARS-CoV-2后，ACE2表达量可能下降甚至缺失，肺部的ACE和ACE2失衡更甚，更易导致肺部的炎症暴发和细胞损伤。在炎症中观察到的ACE和ACE2之间平衡的破坏[6]可能至少部分地解释炎症性疾病与心血管并发症的风险增加有关，这可能是高血压患者对SARS-CoV-2潜在易感性较高，且导致COVID-19合并高血压人群中肺损伤和肺衰竭的关键病理因素之一。

此外，随着年龄升高，高血压的发生率进行性增加，且高龄人群合并心脑血管疾病和糖尿病比例较高，对血管收缩剂和血管舒张剂的反应性均有所改变[25]；增加ACEI的使用，会导致在老年人群中ACE2高表达的比例更高，这与增龄易感的现象存在逻辑关联。但是遗憾的是，目前对ACEI使用者中病毒感染比例尚未有文献报道，这一问题值得今后通过流行病学调查作进一步研究。同时RAAS的活性或反应性随年龄增长而变化[10]。黄群英等[26]研究发现，1～9月龄正常Wistar-Kyoto大鼠(WKY大鼠)和自发性高血压大鼠(spontaneous hypertension rat，SHR)肾脏中的ACE2的表达都随月龄增加不断增高。据此推测，ACE2水平伴随年龄而增长，这可能是SARS-CoV-2在老龄群体中有较高感染率的又一原因。

3 合并高血压的COVID-19患者病情发展分析

研究发现SARS-CoV感染肺部会导致肺部的ACE2蛋白数量和功能降低，可加重多重因素引发的急性肺衰竭。而高血压患者本身就存在ACE2表达量降低，如果受到SARS-CoV-2感染就可能会引发更为严重的肺衰竭。这是因为高血压患者的ACE2表达量降低，肺部ACE与ACE2的平衡被打破，体内ACE表达量的升高促进Ang Ⅱ生成，而后者激活肺组织AT1a受体，诱导支气管平滑肌收缩，造成血压升高、肺血管通透性增加，同时引起水、钠潴留，促进肺成纤维细胞增殖，诱导肺泡上皮细胞凋亡，最终加重肺功能损伤[27-30]。

重要的是，ACE2已被确认为一个关键的SARS-CoV-2功能性受体(也同是SARS-CoV的功能性受体[31])。然而正常情况下，ACE2是体内具有保护作用的蛋白。有研究证明，ACE2有保护小鼠免受因酸吸入、内毒素休克、腹膜脓毒症等引起的急性肺损伤的积极作用[14,30]。对于合并高血压的COVID-19患者来说，体内较低水平的ACE2，也使得其减轻炎症反应、保护心血管系统和许多其他器官的能力下降。有3%～20%的COVID-19合并高血压患者后期会出现急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)[32]，进而引起急剧恶化的多器官功能衰竭。最近研究发现RAAS的激活在急性肺损伤中起重要作用[33]。ARDS动物体内的ACE2活性降低，ACE2的丢失可使得中性粒细胞过度聚集，血管通透性增强，肺水肿加重，最终导致ARDS。很多学者认为从机制上来说这是一种“细胞因子风暴”[34]，而在某种意义上ACE和ACE2之间平衡的破坏可能加重了该病理生理过程。同时高血压患者自身RAAS活性升高，病毒感染后通过降低ACE2又可能进一步加重ACE/ACE2之间的平衡破坏，使血压调节失衡，两种作用相互叠加后使得患者血压升高以及肺水肿的风险大幅度加重。这可以解释为什么合并有高血压的患者在COVID-19病例中多为重症，同时这也可能是其死亡率高的原因之一。

4 合并高血压的COVID-19患者用药分析

ACE2升高导致病毒潜在易感性增加，然而ACE2对心血管系统和肺损伤具有保护作用，这使ACEI是否能在冠状病毒感染患者中继续使用产生争议，也对这一群体的合理用药提出了要求。在实践中，如何合理用药不应一概而论。

4.1 高血压患者是否需停用ACEI类药物

未感染SARS-CoV-2且位于疫情控制较好地区的普通高血压患者可以按照临床医师医嘱进行服药，不必停用ACEI类药物。如前所述，虽然ACEI的使用可能引起ACE2上调，推测患者对SARS-CoV-2的潜在易感性增加，但需综合考虑各种因素对于高血压患者的影响，以评估其是否获益。

而对于身处高流行地区的未解除隔离的医学观察者、有感染风险者以及医务人员而言，ACEI类药物在有效降血压的同时，可使体内ACE2表达量反馈性上升，从而增加这类人群对SARS-CoV-2的易感性，建议暂时停用ACEI类药物。

对于已感染SARS-CoV-2的患者而言，是否停用ACEI类药物可能需在评估患者症状轻重后做出决定。一方面，有观点认为，冠状病毒与ACE2结合后下调ACE2的水平，从而导致Ang Ⅱ水平异常增高。考虑到Ang Ⅱ对ARDS的发展至关重要，ACEI和ARBs均可阻断Ang Ⅱ作用，通过抑制ACE的表达进而抑制RAAS活性，最终起到恢复ACE与ACE2之间平衡的作用，从而使ARDS患者获益[27]。同时根据回顾性的研究发现[35]，院内持续给予ACEI可以降低普通病毒性肺炎患者的死亡率和插管率，并可能有利于重建ACE2/ACE的平衡，从理论上有利于减轻病毒感染导致的肺损伤，还能有效降低血压。另一方面，目前对ACEI类药物改善肺部炎症和其介导病毒感染之间的利弊还需要深入研究。无论是COVID-19轻症还是重症患者，服用ACEI类药物均使得体内ACE2水平上升。ACE2可以通过全身多个不同脏器表达，肺部原发感染通过全身播散后，很可能引起其他脏器的严重继发感染，甚至引发细胞因子风暴，导致其他脏器受损(图1)。

4.2 对其他抗高血压药物选择的合理性建议

国家卫生健康委员会在2月4日发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》中指出[36]，重型、危重型病例的治疗原则是：在对症治疗的基础上，积极防治并发症，治疗基础疾病，预防继发感染，及时进行器官功能支持。对COVID-19合并高血压患者进行基础血压管理显得非常重要。目前，有文章对COVID-19患者的血压管理建议，钙拮抗剂(calcium channel blockers，CCB)、直接肾素抑制剂阿利吉仑(aliskiren)、缓激肽(bradykinin，BK2)受体阻断剂icatibant可替代ACEI用于控制患者血压，但应避免盲目停药、换药[37]。

对于COVID-19合并高血压患者而言， CCB可能是个不错的选择。CCB可以通过阻滞钙离子通道，使得进入细胞内的钙总量减少，从而使小动脉平滑肌松弛，外周阻力降低，血压随之下降，但对静脉血管影响较小；同时CCB可以逆转高血压所致的左心室肥厚，并且对SARS-CoV-2感染没有影响。目前应用于治疗高血压的钙拮抗剂有硝苯地平、尼群地平、氨氯地平等。

综上所述，本文讨论了ACE与ACE2之间的关系，分析了ACEI类药物对COVID-19合并高血压患者的易感性和病情发展特征的影响，提出对高血压患者在SARS-CoV-2流行期间的用药不应一概而论，需具体情况具体分析。针对高血压高发的老年人群，高血压用药问题要谨遵医嘱；在疫情期间，患者应当主动接受基层社区卫生服务机构的治疗管理，尽量减少去医院的次数，降低感染的风险。

ACEI类药物的利弊究竟如何权衡？是否有其他药物可以帮助恢复ACE和ACE2的平衡？对于COVID-19合并高血压的老年人群是否有更好的用药选择？这些问题还有待进一步的研究和讨论。