老年急性髓系白血病自发缓解一例

刘熠晗 谢英华 韩曦瑶 周佳楠 朱晓宇

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)合并严重感染后出现自发缓解(spontaneous remission，SR)较为少见，在高龄患者中更为罕见。本文报告复旦大学附属上海市第五人民医院收治的1例老年AML可能发生自发部分缓解的临床经过，并对AML的SR机制进行讨论。

1 临床资料患者男，82岁。2018年1月27日因“胸闷、气促6 d”于外院就诊，当时查血常规：白细胞计数为126×109/L，血红蛋白水平为65 g/L，血小板计数为18×109/L。测体温为39 ℃，急诊给予退热和抗感染治疗5 d后病情无明显好转，为进一步诊治于2月2日收入复旦大学附属上海市第五人民医院血液内科病房。既往史无特殊。

入院体格检查：体温39 ℃，心率115次/min，呼吸24次/min，血压140/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；高枕卧位，神志清楚，体型消瘦，精神萎靡，中度贫血貌，口唇、外鼻道见数处血痂，四肢、胸腹部皮肤上见较多紫癜；两肺呼吸音粗，可闻及明显粗湿啰音；心律齐，未闻及杂音；腹软，无压痛，肝脾肋下未及；双下肢轻度凹陷性水肿。

入院后查血常规示白细胞计数为38.43×109/L，血红蛋白为65 g/L，血小板计数为3×109/L；血涂片示原幼细胞占83%。与患者和家属沟通，均拒绝行骨髓穿刺检查。遂完善外周血流式细胞术检查，结果示原始细胞约占84%，CD7、CD56、CD34、CD33、CD117、CD38、CD13、CD11b、末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)均为阳性，CyCD3、CD3、CD4、CD2、CD5、CD15、CD14、CD64、CD10、CD19、CD20、CD22、髓过氧化物酶(MPO)均为阴性，诊断为AML[非M3型(M0或M5型可能)]。外周血白血病相关基因检测示DNA甲基转移酶3A(DNMT3A)、FMS样酪氨酸激酶3基因内部串联重复(FLT3-ITD)、异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)基因突变阳性；染色体核型为46,XY,del(12)(p11.2)[8]/46,XY[4]。胸部CT检查示双肺广泛渗出。多次痰培养和咽拭子培养均提示白色念珠菌感染。考虑患者为高龄，且存在严重肺部感染和口腔白色念珠菌感染，体力状况差[美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分为4分]，无法耐受化学治疗(简称化疗)，遂予亚胺培南西司他丁钠+利奈唑胺片+氟康唑抗感染治疗，治疗1周后患者症状好转，体温恢复正常。2月22日患者再次出现高热，予痰培养检查示嗜麦芽窄食单胞菌(++++)，根据药物敏感试验结果，将抗生素调整为亚胺培南西司他丁钠+头孢哌酮舒巴坦钠+左氧氟沙星+氟康唑联合抗感染治疗。治疗期间多次输注去白红细胞、悬浮红细胞和单采血小板以纠正贫血、预防出血。1月余后，患者临床症状、精神、饮食和体力状况(ECOG评分为2分)均明显改善。复查血常规，结果示白细胞和原幼细胞比例进行性下降，至4月2日复查血常规，结果示白细胞计数为3.78×109/L，血红蛋白为89 g/L，血小板计数为107×109/L，外周血涂片未见原始和幼稚细胞；胸部CT检查示炎性反应较前明显吸收。痰培养和咽拭子培养为阴性，考虑存在白血病部分缓解可能。遗憾的是，由于个人原因，患者仍拒绝行骨髓穿刺检查和其他诊疗，并要求出院，故AML的SR诊断未能得到进一步证实。

2 讨 论AML是一类造血干、祖细胞来源的恶性克隆性疾病。发病时白血病细胞大量增殖并抑制正常造血。临床上常以贫血、出血、感染和髓外组织器官浸润为主要表现。患者一般病情进展迅速，若不经特殊治疗，自然病程仅数周至数月。虽然本例患者未行骨髓穿刺检查，但根据其白细胞计数显著升高并伴有贫血和明显的血小板减少，血涂片示原幼细胞比例异常，以及外周血流式细胞术检查结果，考虑AML诊断成立[1]。

由于该患者在未行化疗的情况下，仅行抗感染、输血等对症支持治疗，临床表现和血象随着感染的控制明显好转，故不能排除其为类白血病反应。类白血病反应是指机体在某些因素刺激下引起的一种类似白血病的血液学改变，即外周血白细胞计数显著增高，和(或)外周血中出现未成熟的白细胞；有明确病因，常见于严重感染、中毒、大出血、溶血、恶性肿瘤和免疫性疾病等[2]，临床上有时难以与白血病鉴别。典型的类白血病反应白细胞计数多高达50×109/L，>100×109/L者罕见，一般不伴有贫血和血小板减少[3]，且幼稚细胞比例不高，原始细胞少见，通常无遗传学改变。结合本例患者的病程演变和相关辅助检查，其最终临床无白血病细胞浸润表现、生活接近正常、血象明显改善和外周血涂片中未见原始幼稚细胞，故仍考虑为白血病自发部分缓解。确诊还需进一步完善骨髓穿刺、活组织和细胞遗传学等检查，此为本病例诊疗过程中的欠缺之处。

许多类型的肿瘤患者可获SR，包括肾上腺瘤、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、淋巴瘤和白血病等[4]，急性白血病患者的SR较为少见。1878年Eisenlohr等首次报道了AML患者的SR。自1950年以来，随着白血病的诊疗逐步规范，急性白血病一旦确诊即开始化疗，使患者SR更为罕见[5-6]。由于缺乏大量的病例和实验室资料，目前有关急性白血病SR的发生机制尚不明确，可能与严重感染、输血、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的应用、妊娠等多种因素有关[7]。本文收集了1951-2015年国内外文献中报告的AML患者SR 56例，其中40例存在感染，考虑感染可激活自然杀伤细胞，产生多种细胞因子，调节免疫反应，增强抗肿瘤作用[8-9]；血制品输注可能引起其类似于移植物抗白血病的作用[10-11]；有研究[12]认为，G-CSF会诱导原始细胞分化，促进白血病细胞凋亡；也有研究[13-14]结果显示，白血病细胞存在与癌基因V-erb-A结构相似的雌激素受体，妊娠终止后雌激素水平骤然下降而发生SR。

本例患者存在严重的肺部感染、口腔白色念珠菌感染，在排除类白血病反应后，考虑SR可能与感染所致的免疫功能激活相关。由于短期内输注了一定量的悬浮红细胞和单采血小板，因此输血因素亦不能完全排除。更重要的是，SR并不等于治愈，大多数SR持续时间较短，故对其发生机制亟需进一步明确。SR的出现为白血病的免疫治疗提供了新思路，有望通过使用免疫调节的方法，更精准有效地杀伤和溶解白血病细胞，从而使白血病患者获得更完全、更持久的缓解。