炎症性肠病血栓栓塞机制的研究进展*

雷玉英 黄 华 路明亮 刘 嘉 蒋明远 林凡榆

昆明医科大学第二附属医院消化内科(650101)

炎症性肠病(IBD)是一种病因不明、反复发作的慢性炎性肠病，主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。除胃肠道表现外，常并发肠外表现，静脉血栓栓塞(VTE)是IBD公认的肠外表现。据国外报道，IBD合并VTE的发病率为10/10 000人·年～30/10 000人·年，发生风险为对照组的1.5～3.6倍，IBD合并VTE的死亡率为对照组的2.1倍[1-4]。IBD最常见的VTE为下肢深静脉血栓栓塞(deep venous thrombosis, DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism, PE)。柳婧等[5]的研究显示，我国IBD血栓栓塞的发生率为41.45/10 000人·年，其中DVT为22.45/10 000人·年，PE为5.18/10 000人·年。

VTE是IBD的特征表现之一，IBD是血栓复发的独立危险因素。IBD患者VTE复发风险高于对照组，IBD首次发生无诱因VTE后，5年内复发率为33.4%，对照组为21.7%(HR=2.5)[4]。IBD患者动脉栓塞不太常见。此外，肠道微循环系统也可能受累，CD肠黏膜微血管系统中可见局灶性血管炎、与纤维蛋白交联的血小板血栓，UC直肠活检组织中可见毛细血管血栓[6]。

目前指南推荐机械和药物预防IBD血栓栓塞，但因担心安全性以及缺乏对IBD血栓栓塞风险程度的认识，临床医师并不完全接受对IBD患者VTE进行预防。国外研究显示，67%的医师在IBD患者住院期间给予VTE预防治疗[7]。我国仅15.99%的患者接受血栓筛查，1.98%的患者接受预防治疗[5]。本文就IBD合并VTE的可能机制作一综述。

一、IBD合并VTE的发生机制

1. 肠道炎症：炎症与VTE紧密联系，炎症可破坏凝血平衡、激活凝血系统导致VTE。具体机制涉及以下途径。

①纤维蛋白溶解活性降低：与对照组相比，IBD患者Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ因子，纤维蛋白原、血管假性血友病因子(vWF)、凝血酶原片段(F1+2)、α-2抗纤溶酶和凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)水平增加；抗凝血酶Ⅲ、蛋白C/蛋白S减少，均提示纤维蛋白溶解活性降低[8]。C反应蛋白(CRP)可增加组织因子(TF)、1型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的表达和活性，降低组织因子途径抑制剂(TFPI)，抑制组织纤溶酶原激活物(tPA)的活性。随着TAT和F1+2片段水平的增加，IL-6升高可激活凝血系统。炎症通过降低天然抗凝血剂的活性并损害纤维蛋白溶解促进凝血[9]。

②内皮损伤：内皮细胞是凝血与炎症相互作用的界面，慢性炎症导致的内皮功能障碍与IBD高凝状态和VTE密切相关，炎症使“静止的”完整内皮转变成“活化的”内皮，后者通过IL-1、TNF-α和其他炎性因子诱导细胞黏附分子的表达来募集中性粒细胞并表达TF启动外源性凝血，还可产生中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G两种促凝酶，损伤内皮细胞激活血小板、水解TFPI致抗凝系统功能减弱[10]。

TNF-α和IL-1可导致内皮细胞的蛋白C受体下调[11]，还通过NF-κB相关机制上调TF致高凝状态[12]。CRP可抑制内皮细胞中一氧化氮(NO)的产生并降低内源性一氧化氮合酶表达[13]。NO可减少白细胞和血小板对内皮细胞的黏附。此外，活化内皮中的活性氧形成增加，导致vWF氧化应激，超大vWF多聚体的积累有利于血小板黏附和聚集[14]。

③血小板异常：反应性血小板增多、活化、聚集是IBD活动期常见的特征，是对炎症的非特异性反应。约30%～50%的IBD伴自发性血小板聚集，且与炎症程度无关[15]。血小板活化导致血小板-白细胞聚集体(PLA)形成，PLA是炎症和血小板活性的标志物，在IBD中升高。PLA会促进中性粒细胞外诱捕网(NETs)的形成和稳定，促进VTE[16]。血小板过度活化的最后阶段由CD40-CD40配体(CD40L)途径介导，IBD血小板过表达CD40L的频率为对照组的4倍，且可释放更多可溶性CD40L(sCD40L)，使CD40L血浆水平增加15倍，sCD40L升高程度与IBD患者发生VTE的风险相关，因此推测血小板本身可充当炎症介质并增强IBD黏膜的炎症反应[17]。

综上所述，炎症通过激活凝血级联反应，促进血小板聚集、损害纤维蛋白溶解导致VTE[2,8]。此外，血小板异常激活还可介导和放大炎症级联反应，形成恶性循环。

2. IBD特异性危险因素

①疾病活动：IBD不同阶段的VTE发生风险不同，与对照组相比，活动期VTE风险最高(HR=8.4)，慢性期和缓解期的发生风险亦较高(HR分别为6.5和2.1)，且与所有活动期的非住院患者相比，住院患者VTE风险更高[18]。住院后第一年PE的风险较高，但随着时间推移而降低，可能是因治疗减少疾病活动所致[19]。多数研究认为IBD的VTE风险与疾病活动有关[3,18]，但疾病缓解期VTE风险仍较高，可能还受其他因素影响，如肠道微循环受累[7]，结肠黏膜受损导致肠道细菌移位，引起高凝状态[20]。

②年龄：IBD患者发生血栓栓塞的年龄低于对照组(53岁对64岁)；<40岁的IBD患者血栓栓塞的风险更高，尤其是UC患者，且年龄每增长10岁，VTE的风险增加20%[2]。这可能是由于内皮功能随着年龄的增长而减弱[21]。

③白蛋白水平：低蛋白血症是IBD并发VTE的危险因素。白蛋白能与暴露于内皮细胞的肾上腺素受体结合，抑制血小板沉积；白蛋白与花生四烯酸结合，导致血栓素A2合成减少；白蛋白可浓度依赖性地诱导巨噬细胞中NO的合成；白蛋白与前列环素结合，可防止其降解，从而优化抗血小板作用[22]。

④自身抗体：IBD病程中会产生一些抗凝血抗体，如抗心磷脂(aCL)抗体和狼疮抗凝物(LAC)，通过血小板和内皮细胞活化以及降低蛋白质的抗凝血活性，增加VTE风险。IBD的aCL抗体水平较对照组高20%～30%，LAC抗体水平高19%[23-24]。VTE相关风险指标β2-糖蛋白I(β2-GPI)抗体水平较对照组高9%[23]。IBD还产生针对蛋白质S的抗体，该抗体可降低天然抗凝血能力，但目前尚未充分证实这些抗体在VTE中的作用[25]。还需进一步评估其作用。

3. 肠道菌群：有研究[26]在小鼠小静脉中发现大肠埃希菌内毒素可刺激Toll样受体4导致VTE，并认为内毒素血症刺激血小板形成血栓但不影响中性粒细胞和血小板聚集。在大鼠实验中，在存在抗磷脂(aPL) IgG抗体的情况下，脂多糖可引发肠系膜血栓栓塞，表明需另一个因素如先前活化的细菌，以激活aPL IgG抗体诱导血栓栓塞[27]。该发现或许可解释一些患者存在aPL IgG抗体，但从未发生VTE。动物模型证实CD抗菌药物相关的肠道菌群失调可诱导NETs的释放增加[28]。上述研究结果表明肠道菌群可能在IBD血栓栓塞中起有作用。

4. 治疗IBD的药物：IBD治疗中必不可少的糖皮质激素理论上可减少炎症和组织损伤，从而降低VTE风险。但全身性使用糖皮质激素可增加VTE风险(IRR=2.31)，且不同的糖皮质激素使用时期VTE发生风险存在差异[29]。

约4.5%的抗TNF-α治疗患者并发VTE，治疗期间产生抗TNF-α抗体，抗原-抗体复合物激活血小板或补体引发VTE。此外，抑制TNF可导致产生大量干扰素-α，可能促进狼疮样反应的发展[30]。糖皮质激素和抗TNF-α单药治疗IBD患者的VTE发生率分别为2.25%、0.44%，激素联合抗TNF-α的发生率为2.49%，抗TNF-α的应用并不会降低激素引起的VTE发生风险[31]。但一项小规模回顾性研究[32]发现英夫利西单抗可降低CD的纤维蛋白原水平和D-二聚体水平，改善血液循环状态。英夫利西单抗可抑制CD患者CD40/CD40L途径，显著降低sCD40L水平，降低血小板活性，可能降低VTE风险[33]。目前，抗TNF-α与VTE之间的关联尚不完全清楚，但在VTE病因学中应考虑这类药物，特别是在无特定病因时。

5-氨基水杨酸(5-ASA)对IBD血栓栓塞的影响仍有争议。体外5-ASA通过低表达血小板活化表面标志物P-选择素，可显著降低血小板活化。但有研究[34]给予6例IBD患者口服或静脉注射美沙拉嗪，结果显示血小板聚集和纤维蛋白溶解活性均无变化。可能是由于样本量较小所致，故5-ASA对IBD血栓栓塞的影响还需行大样本研究。

由于摄入不足或吸收不良致维生素B12、叶酸缺乏以及MTFHR突变、甲氨蝶呤的叶酸拮抗作用等导致高同型半胱氨酸血症，是VTE的危险因素[35]。同型半胱氨酸可引起TF和Ⅴ因子表达增加，血栓调节蛋白和tPA表达减少，促进VTE。此外，其还可致内皮炎症，诱导IL-8、VCAM-1上调、单核细胞趋化蛋白1产生和p38磷酸化，导致T细胞和单核细胞与内皮细胞的黏附增加，加速VTE[36]。但一项meta分析认为，尽管IBD高同型半胱氨酸血症的风险显著增加，但高同型半胱氨酸血症患者的VTE风险并未增加，尚未能证实高同型半胱氨酸血症参与了IBD的VTE发展[37]。

5. 常见的获得性和遗传性因素：老年、吸烟、长期卧床、口服避孕药、中心静脉导管和其他伴随疾病均可致IBD合并VTE的风险增加。Ⅴ因子Leiden突变、凝血酶原20210A突变、MTFHR基因突变、ⅩⅢ因子突变、PAI-1基因突变和异常纤维蛋白原血症等是VTE发生的重要因素[38]。IBD中基因突变同样普遍，但血栓栓塞风险较对照组未明显增加。这可能是由于IBD基因突变多位于12和16号染色体，而常见遗传性促血栓栓塞基因突变多位于1和11号染色体[39]。

目前多认为获得性因素对IBD血栓栓塞至关重要，特别是疾病活动期[40]。但当IBD存在上述遗传性因素时，其VTE风险可能很高。

二、小结

IBD血栓栓塞的风险日益受到重视，但其机制复杂，尚未完全阐明，VTE是肠道炎症的病因还是结果仍有待进一步研究。IBD是VTE的危险因素，通过适当的治疗控制疾病活动的同时，临床医师还应根据血栓预防指南，监测IBD凝血状态，并重视药物治疗对凝血状态的影响，合理有效地进行VTE的预防和治疗，这对于改善IBD的预后和降低病死率十分重要。