双胞胎之一自身抗体相关性先天性心脏传导阻滞的诊治(附1例报告)

祁婧，崔清洋，逯军

中南大学湘雅医学院附属海口医院，海口570208

自身抗体相关性先天性心脏传导阻滞(ACHB)是一种免疫介导的心脏病，属于新生儿狼疮中心脏损害的表现之一。抗SSA/Ro-60抗体和抗SSB/La抗体阳性母亲在妊娠过程中通过胎盘将抗体输送给胎儿，在胎儿心脏中导致细胞毒性和炎性损伤，干扰胎儿心脏传导。即为ACHB。抗SSA/Ro-60抗体和抗SSB抗体阳性母亲初次妊娠时胎儿ACHB发生率仅2%左右，而再次妊娠时胎儿ACHB发生率则高达20%。ACHB在活产新生儿中的总体发病率为1/23 300～1/15 000之间，主要的心脏表现为不同程度的先天性心脏传导阻滞(CHB)，部分患儿可合并瓣膜病变或心肌病所致的充血性心力衰竭。研究[1,2]显示，ACHB在围生期病死率可高达30%，一旦发展为Ⅲ度房室传导阻滞则预后不佳，但围生期及早诊治可改善预后。目前国内对双胞胎中仅1例罹患ACHB的相关报道较少，本研究回顾性分析双胞胎之一表现为ACHB患儿的临床资料，探讨ACHB的有效诊断及治疗方法。

1 资料分析

患儿，女，出生后48 min因“孕期及生后心率慢”入院。患儿在孕20周时监测胎心波动于60～70次/分，未予处理。患儿系第1胎第2产，双胞胎之一，胎龄35周时剖宫产娩出，出生体质量2 280 g，阿氏评分9分(心率扣1分)，余出生史无特殊。另一胎孕期胎心监测未见异常，出生体质量2 480 g，出生情况无特殊，心率102次/分，心电图未见异常。患儿母亲体健，非近亲结婚，否认家族遗传史，有妊娠高血压病史，无系统性红斑狼疮及干燥综合征病史。

患儿入院后查体显示：体温36.5 ℃，脉搏55次/分，呼吸45次/分，血压78/48 mmHg，体质量2.28 kg，血氧饱和度92%，身长44 cm，头围31 cm，胸围29.5 cm，神清，精神及反应可，近足月儿貌，皮肤无皮疹，前囟平软，前囟大小约1.0 cm×1.0 cm，双侧瞳孔直径2.0 mm，对光反射存在，未见唇腭裂，三凹征弱阳性，呼吸节律不规则，双肺呼吸音粗，可闻及细湿啰音；心率55次/分，心律不齐，心音低钝，胸骨左缘2～3肋间可闻及Ⅲ/Ⅵ级收缩期杂音；腹部饱满，肝脾肋下未触及，肠鸣音可，四肢肌力及肌张力可，吸吮、觅食、握持反射可引出，拥抱反射引出不完全。患儿入院后完善辅助检查，结果显示：WBC 14.15×109/L，RBC 4.18×1012/L，Hb 150 g/L，PLT 243×109/L；白蛋白33.59 g/L，总蛋白53 g/L，ALT 36 U/L，AST 29 U/L，总胆汁酸20.9 μmol/L，碱性磷酸酶219 U/L，谷氨酰转肽酶347 U/L；心肌酶及肾功能未见异常；心电图示窦性心律，Ⅱ度Ⅱ型房室传导阻滞，ST-T改变；心脏彩超示动脉导管未闭(大小约2.2 mm)，房间隔卵圆孔未闭(大小约3.3 mm)，二、三间瓣轻度返流。怀疑患儿为ACHB，进一步检查患儿母亲和双胞胎抗可提取的核抗原(ENA)抗体谱、自身抗体四项。患儿母亲和双胞胎抗ENA抗体谱示：抗核小体抗体、抗双链DNA抗体、抗组蛋白抗体、抗Sm抗体、抗核糖核蛋白抗体、抗SS-B抗体、抗Scl-70抗体、抗着丝点抗体、抗Jo-1抗体、抗核糖体P蛋白抗体均阴性，抗SSA/Ro-60抗体、抗SSB/Ro-52抗体均阳性；自身抗体四项示：抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗β2糖蛋白1抗体IgA/IgG/IgM及抗心磷脂抗体IgA/IgG/IgM均阴性。进一步完善患儿母亲及双胞胎人类白细胞抗原(HLA)易感基因检测，结果均阴性。

综合患儿查体、实验室检查、基因检测等结果，诊断为：①早产儿；②低出生体重儿；③新生儿肺炎；④ACHB；⑤动脉导管未闭。入院后给予患儿抗感染治疗，静脉注射人免疫球蛋白(IVIG)(间隔15天使用，因患儿家属要求出院，故仅共用3次；同时口服布洛芬关闭动脉导管。1周后复查心电图结果仍为Ⅱ度Ⅱ型房室传导阻滞，但动脉导管已关闭。5月龄时复查抗SSA/Ro-60抗体、抗SSB/Ro-52抗体均阴性。目前患儿心率波动于60次/分左右，监测心电图仍提示Ⅱ度Ⅱ型房室传导阻滞，但体格生长发育及神经系统发育均正常。

2 讨论

新生儿狼疮综合征(NLS)是一种获得性的自身免疫性疾病，是以母体抗Ro-60抗体和(或)抗SSB抗体阳性为血清标志，以患儿暂时性的皮肤狼疮和(或)暂时性/永久性CHB为主要表现的少见综合征[3]。NLS心脏损害为不可逆性心脏病变，常见的为CHB。在抗体介导的CHB里面，超过80%的患儿/患胎为Ⅲ度先天性房室传导阻滞(CAVB)，10%的患儿为Ⅱ度CAVB，3%的为Ⅰ度CAVB[4]。

CHB是指在子宫内、出生时或出生后28天内发现的心脏传导阻滞，其中90%以上的CHB患儿伴随母亲自身免疫抗体阳性或是器质性心脏病，约10%的CHB为特发性[5]。ACHB是一种罕见的新生儿疾病，该病在围生期病死率可高达30%，如合并心肌病或心内膜弹力纤维增生症，则死亡率更高，且超过67%的患儿需要放置永久性的心脏起搏器[6,7]。ACHB发病和母体的自身抗体(抗SSA/Ro-60抗体和抗SSB抗体)相关，患儿母亲孕前常已有系统性红斑狼疮或干燥综合征，但也有40%～60%的患儿母亲临床症状缺如，仅为自身抗体阳性[8]。ACHB一般在孕期18～24周时可通过胎儿超声心动图检查发现，最初表现为Ⅰ度或Ⅱ度CAVB，也可表现为Ⅲ度CAVB，然而绝大多数患儿以Ⅲ度CAVB为最初的症状。

抗SSB/Ro-52抗体可通过破坏钙稳态来对心脏传导系统产生直接的致病作用。此外，研究[9]显示，母体抗体在胎儿心脏中的沉积可能会引发炎症反应，进而导致纤维化和房室结钙化，从而导致CAVB。然而，患母初次妊娠时胎儿ACHB发生率仅为2%左右，而再次妊娠时的ACHB发生率则高达20%左右[10]。显然，ACHB的发展和进程涉及多个因素。目前有研究[11]已证实了HLA基因6p21处17个单核苷酸多态性(SNP)与ACHB关联，这项研究的结果表明，与炎症和凋亡反应相关的基因变异可能会促进被动获得性自身抗体引发的心脏损伤。基于家族的HLA基因区域SNP分析研究[10,12]表明，HLA-DR104基因型、HLA-Cw5基因型与CHB的易感性有关，HLA-DR13基因型和HLA-Cw6基因型似乎具有保护作用。多项研究[1,10,13]表明，ACHB患儿的成纤维细胞因子TGF-β基因多态性显著高于未受影响的兄弟姐妹。Bornaun等[14]报道了暴露于母体抗SSA抗体而表型不一致的一对双胞胎，双胞胎之一表现为Ⅲ度CAVB，另一胎无任何症状，完善TGF-β基因测序，发现患儿存在外显子1第c.71位核苷酸G

双胞胎姐姐同样的抗SSA抗体及抗SSB抗体阳性，为什么没有出现ACHB呢？Mustafa等[15]报道1对疾病表型完全不一致的异卵双胞胎新生儿狼疮患儿，1例表现为Ⅲ度CAVB，另1例表现为皮疹、PLT减少，表明除了自身抗体的存在外，遗传因素和其他胎儿—母亲因素也在起作用。此外，研究[16]表明，微嵌合体可能是参与ACHB进展的因素之一。结合本研究中双胞胎仅有1例罹患ACHB，我们推测在ACHB的发生和免疫介导的完整CAVB的发展过程中，还存在其他未知的重要因素，例如遗传、胎儿易感性、母体因素、胎儿或外部环境因素等。

目前ACHB产前及产后联合治疗的方案[17]有：①产前，患母每周一次血浆置换，每两周给予IVIG和口服倍他米松4 mg/d；②产后，新生儿出生后每15天给予IVIG，直到体内的母体自身抗体消失。本例患儿即予以IVIG，间隔15天使用，因患儿家属要求出院，故仅共用3次。目前该患儿出院后定期返院复查抗ENA抗体谱及心电图，5月龄时抗SSA/Ro-60抗体、抗SSB/Ro-52抗体转阴，尽管心电图结果同前，但体格生长发育及神经系统发育均正常。

鉴于ACHB围生期死亡率较高，故在所有孕妇孕期筛查抗SSA抗体、抗SSB抗体显得非常必要。抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性者需进一步行胎儿ACHB的诊断，目前临床上使用较多的方法是胎儿超声心动图和近些年来的组织速度成像检查[18]。胎儿超声心动图既能评估胎儿的心脏结构和功能状态，也能协助判断胎儿的心律失常性质，为产前诊断胎儿心律失常的常用工具；与胎儿超声心动图相比，组织速度成像不但简单可行，并且对心律失常的分型更为准确，对于未下传型的房性期前收缩及室性期前收缩均可正确诊断。

综上所述，ACHB患儿在胎儿或出生后可因心脏传导阻滞出现心率减慢，其发病和母体的自身抗体(抗SSA/Ro-60抗体和抗SSB抗体)相关，母体孕前常已有系统性红斑狼疮或干燥综合征，但也可缺如。ACHB的发展涉及多个因素，如遗传、胎儿易感性、母体因素、胎儿或外部环境因素等。围生期及早诊治可改善预后，IVIG治疗效果较好。