《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》肝脏外科领域更新的展望

黄 成，孙惠川

（复旦大学附属中山医院肝脏外科，上海 200032）

原发性肝癌是目前我国发病第4位及死亡第3位的常见恶性肿瘤，严重威胁着人们的生命健康。原发性肝癌主要包括肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）、肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC）和混合型三种病理类型。三者在病因、发病机制、生物学行为、治疗以及预后等方面有较大差异，其中HCC占85%～90%以上（不同文献界值不同）。本规范中的“肝癌”指HCC。

为规范我国肝癌的诊疗，国家卫健委组织专家制定颁布了《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》，其对规范肝癌临床诊疗、改善病人预后、保障医疗质量和医疗安全，以及优化医疗资源发挥了重要作用。自2017年规范颁布至今，肝癌研究的发展日新月异，在诊断、分期及治疗，特别在药物治疗方面，国内、外均出现许多新的进展，更有一些适应我国国情的研究成果。为此，《原发性肝癌诊疗规范》也将更新。本文主要目的是回顾近年肝癌外科领域的进展。

手术切除适应证

肝脏储备功能良好的Ⅰa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌是外科手术切除的首选适应证。以往研究显示，对于直径≤3 cm的肝癌，切除和射频消融疗效无差异。Mohkam等[1]研究表明，外科手术切除后，治疗段或距肿瘤边缘2 cm内的相邻段内肿瘤的局部复发率显著低于射频消融治疗，而两种治疗后的长期生存差异无统计学意义，原因可能在于肿瘤复发后，病人接受了更多的补救性治疗。

对于国内分期Ⅲa期、可切除的合并门静脉癌栓肝癌病人，Wei等[2]开展了随机对照研究。结果发现，术前接受新辅助三维适形放疗的病人与直接行手术切除的病人相比，有更好的术后生存结果。且放疗前IL-6水平可预测这些病人对放疗的反应。

术前肝功能储备评估

术前应常规对病人的全身情况及肝功能储备进行评价。除了ECOG PS评分、Child-Pugh评分、吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）清除试验、瞬时弹性成像测定肝脏硬度以评价肝功能储备情况，CT和（或）MRI检查测定剩余肝的体积外，还应重视门静脉高压对肝切除的影响。BCLC肝癌诊疗指南中规定，门静脉高压症是手术切除的禁忌证。但包括来自国内学者的研究结果提示，经过选择的门静脉高压病人，仍可接受肝切除术，且其术后长期生存好于接受其他治疗者，如经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization,TACE）或消融治疗[3-4]。因此，精确地评价门静脉压力和门静脉高压的程度，不仅有助于筛选适合手术切除的病人，且可大大减少术后肝功能衰竭的发生，提高肝切除的安全性[5]。这一点不同于国外的指南。

根治性切除标准

根治性切除术后判断标准：①术后2个月行超声、CT、MRI检查（必须有其中两项）未发现肿瘤病灶；②如术前甲胎蛋白 （alpha-fetoprotein,AFP）升高，则要求术后2个月AFP定量测定在正常范围（极个别病人AFP降至正常的时间超过2个月）。我院的研究发现，AFP下降的速度（简称AFP反应），是可靠和简单的手术切除彻底性的预测指标，可用于评估AFP阳性的肝癌病人手术切除的肿瘤学效果，而与肿瘤特征无关[6]。

手术切除技术的改进

在精准肝切除时代，术前应用三维血管可视化技术有助于设计更精准的肝切除范围，引导切除的路径，以最大限度保护余肝的管道和功能[7-8]。关于腹腔镜肝切除，具有良好肝功能和肝硬化背景的肝癌回顾性倾向评分匹配研究发现，腹腔镜肝切除与开腹手术在术后远期的生存和无瘤生存差异无统计学意义，但仍需前瞻性多中心随机对照研究[9]。2018年腔镜肝切除亚太共识为肝硬化肝癌病人腹腔镜肝切除术的安全操作提供了指导。在经验丰富的中心，腹腔镜小范围肝切除术，尤其是左外叶切除术，是肝癌的首选方法。腹腔镜肝癌大范围切除仍有一定技术难度，应在经验丰富的中心开展。越来越多的证据表明，与射频消融相比，尤其是病变位于周边部位，腹腔镜肝切除术可产生更好的肿瘤学效果。在有经验的中心，腹腔镜肝切除有更少的出血。ICG荧光、3D腹腔镜和机器人将成为腹腔镜肝切除的重要工具，有助于提高外科学效果[10]。

切除范围较大导致余肝体积过少或顾忌余肝的功能，是阻碍根治性切除的主要原因。为提高肝癌的可切除性，技术上可采用的方法包括TACE使部分病人肿瘤缩小后再切除；经门静脉栓塞（portal vein thrombosis，PVE）或门静脉结扎 （portal vein ligation，PVL）肿瘤所在半肝，使余肝代偿性增大后再切除；联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS），适合于预期残余肝脏体积占标准肝体积不足30%～40%的病人[11]。除上述手段外，He等[12]研究转化切除提示，肝动脉持续灌注化疗也可将不可切除的肝癌合并门静脉主干癌栓部分转化为可切除。经过 RECIST标准评估，客观缓解率达到40.0%，疾病控制率达77.1%。另外，ALPPS可提高肝癌切除率，但也存在高并发症发生率及死亡率。我院45例ALPPS的初步结果显示：ALPPS治疗巨大肝癌的效果优于TACE，与一期肝切除的疗效相似[11]。

解剖性切除与非解剖性切除均为常用的手术技术。微血管侵犯与术后病人预后密切相关。微血管侵犯与手术切缘也有密切联系。研究发现对于有微血管癌栓的肝癌病人，宽切缘（切缘距离肿瘤边界≥1 cm）的肝切除效果优于窄切缘（＜1 cm）的肝切除[13]。

术后辅助治疗—转移复发的防治

肝癌切除后5年复发转移率高达40%～70%，这与术前可能已存在微小播散灶或肿瘤多中心发生有关。一旦发现肿瘤复发，根据复发特征，可选择再次手术切除、局部消融、TACE、放疗或系统治疗等，以延长生存期。对于中危复发（单个肿瘤直径≥5 cm、无微血管侵犯）和高危复发（单个肿瘤有微血管侵犯，或2～3个肿瘤）病人，我院的一项随机对照研究证实，术后TACE治疗可减少术后复发、延长生存[14]。对单个肿瘤直径≥5 cm合并微血管侵犯的肝癌病人，中山大学肿瘤医院的随机对照研究也证实，根治性切除术后，辅助性TACE明显减少复发、延长生存[15]。另外，国内39家医院参与的多中心随机对照研究发现，肝切除术后接受中成药物槐尔颗粒治疗可减少复发并延长生存[16]。

肝癌肝移植

肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合切除的早期肝癌病人。合适的适应证是提高肝癌肝移植疗效，保证宝贵的供肝资源公平合理分配，平衡有或无肿瘤病人预后差异的关键。在供肝紧缺情况下，选择适应证要考虑预后，以避免不必要的供肝资源浪费[17]。

关于肝癌肝移植适应证，现阶段仍推荐采用UCSF标准，但也需对病人作更精准的评价，即Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期肝癌，以及Ⅳ期中体力活动状态（performance status,PS）0～2分、肝功能Child-Pugh C级，肿瘤符合UCSF标准的肝癌病人，可考虑行肝移植治疗。Kulik等[18]的研究表明，符合肝癌肝移植标准的病人在等待肝移植期间，针对肿瘤的局部辅助治疗并不能改善预后及退出率。

外科技术的发展扩大了供肝的来源。活体供肝是私人的馈赠，不涉及公共供肝分配。活体肝移植治疗肝癌的适应证有待进一步的尝试。但活体肝移植治疗肝癌较传统供体的术后复发率可能上升，生存率无明显优势[19]。

总结和展望

肝切除术是肝癌病人获得长期生存的重要途径。既要完整切除肿瘤又要保留正常的肝功能是肝切除术的原则。一般认为，术前肝功能Child-Pugh A 级、ICG-R15（15 min滞留率）＜20%～30%（不同文献界值不同）以及余肝体积占标准肝体积的40%以上（肝硬化病人），或30%以上（无肝硬化病人），是实施手术切除的必要条件。术前肝储备功能评估还应包括肝硬度的测定、门静脉高压的程度等。肝脏储备功能良好的Ⅰa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌是手术切除的首选适应证。术中射频、术前适形放疗等方法可能提高Ⅱb和Ⅲa期的手术切除率，改善预后。肝癌根治性切除的标准，除病理检查结果显示切缘无肿瘤累及、术后2个月影像学检查未见肿瘤和AFP降至阴性外，AFP的下降速度可预测手术彻底性。术前三维血管可视化有助于提高切除的准确性。腹腔镜技术有助于减少手术创伤，但其长期疗效尚需随机对照研究验证。对于不可切除的肝癌，行肝动脉持续灌注化疗等获得降期后再切除，未来靶向药物联合PD1抗体免疫治疗或许可获得降期切除。术后复发高危病人的TACE治疗可减少复发、延长生存。术后口服槐尔颗粒也有助于减少复发、延长生存。肝癌肝移植术后早期撤离激素或无激素方案、减少移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量、采用mTOR抑制剂的免疫抑制方案 （如雷帕霉素、依维莫司）可能有助于预防肿瘤复发，提高生存率。

编者按：本文收稿后，《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》于2019年12月7日正式发布。