子宫内膜息肉发病机制研究进展

刘凤霞，王娟

（广西壮族自治区生殖医院， 广西 南宁）

0 引言

子宫内膜息肉是一种常见的良性子宫内膜病变，在不同人群中其发病率波动在7.8% ～34.9%[1]。可表现为不规则阴道流血、不孕或无明显自觉症状。子宫内膜息肉是一种来源于内膜基底层的局灶性增生性病变，由腺体细胞、间质细胞和血管束（索）组成[2]。子宫内膜息肉发生发展的机制尚未明确，现对子宫内膜息肉发病机制相关进展进行综述。

1 激素受体比例失衡

1.1 雌孕激素受体

生理状态下，人体循环中的雌激素、孕激素通过激活子宫内膜的相应受体，引起一系列生物行为，最终引起子宫内膜增殖或分泌改变。当局部子宫内膜受到雌激素样的作用时（如血清雌激素水平增高或靶器官的雌激素受体数目增加），内膜呈现增殖期改变，若增生过长持续至分泌期则会导致内膜息肉的发生[3]。雌激素受体主要分布在子宫内膜腺体和基质细胞的细胞核内，在增殖期时增加、分泌期时减少。多项临床试验研究表明[4-6]，子宫内膜息肉腺体组织的雌激素受体的表达明显高于周围正常内膜腺体组织。子宫内膜息肉作为一种局灶性病变,其发生发展与局部的性激素受体数目不均衡导致局部雌激素高敏感性、孕激素低敏感性相关[7]。研究表明[8]，雌激素受体数目增加或孕激素受体数目相对下降，可导致类雌激素作用和（或）抗孕激素作用。子宫内膜息肉患者的雌孕激素受体表达的异常存在于整个月经周期，增殖期该内膜的孕激素受体低水平表达导致其在分泌期对孕激素的反应下降，而雌激素持续高水平表达（相对的），最终导致局部内膜在整个月经周期均处于孕激素低反应而持续增殖，而不能同邻近正常内膜一起周期性剥脱，形成息肉。

1.2 FSH、LH受体

促排卵及超促排卵的不孕症患者可在治疗周期发现新发子宫内膜息肉，且随着周期累积和FSH、LH类似药物的应用，子宫内膜息肉发生率升高[9]。此外，围绝经期妇女也可合并子宫内膜息肉，血清FSH、LH升高，血清雌激素以及内膜组织的雌激素受体数目下降[10]。既往研究表明[11-15]，FSH在肿瘤性病变中通过作用于一系列细胞因子从而促血管生成；LH参与NF-kB通路从而介导炎症发生。2019年徐超逸的临床论著提出[16]，子宫内膜息肉和其周边正常子宫内膜组织中均有FSH受体、LH受体表达，且在息肉组织中显著表达，由此推测，局部内膜组织的FSHR、LHR的异常表达，有可能通过介导新生血管生成、持续性炎症反应等途径导致子宫内膜息肉的发生。

2 细胞增殖与凋亡失衡

2.1 凋亡抑制蛋白

B-淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）是一种凋亡抑制蛋白，抑制特定基因诱导的细胞凋亡进程，在子宫内膜的间质细胞以及上皮细胞表达。在增殖期，内膜细胞的Bcl-2表达上升，细胞凋亡被抑制，子宫内膜逐渐增厚；在分泌期， Bcl-2表达下降，促使内膜细胞的凋亡，最终导致内膜脱落。当局部内膜细胞的Bcl-2过度表达时，生理性的凋亡过程受到抑制而持续增殖，最终导致了子宫内膜息肉的生成。有研究表明[17]，增殖期息肉组织中的腺体细胞中的Bcl-2表达水平升高，而增殖期息肉组织的间质细胞以及分泌期息肉组织中内膜细胞的表达并无差异性改变。子宫内膜息肉中腺上皮以及间质的Ki-67呈低水平表达、Bci-2高水平表达；而在子宫内膜增生症中，Ki-67以及Bcl-2均为高水平表达，从而推测子宫内膜息肉发生的主要机制是凋亡抑制，而不是增生过长[18]。但这一结论并未达成共识。

2.2 细胞增殖相关抗原

Ki-67是一种细胞核抗原，是一种细胞增殖的标志物，一般在增殖期的内膜细胞表达。生理状态下，Ki-67的表达水平随着月经周期发生相应的变化[21]。病理状态下，Ki-67的低水平表达似乎与子宫内膜息肉的发生相关。当月经周期为增殖期时，内膜息肉组织的腺体处于增殖状态，Ki-67、Bcl-2表达水平高于正常内膜组织；当月经周期为分泌期时，内膜息肉组织的大多数腺体仍表现为增殖状态，少部分表现为同正常子宫分泌期内膜的凋亡形态；而此时内膜息肉组织内Ki-67、Bcl-2的表达仍高于正常内膜组织（但低于其增殖期时的表达水平）[17]。

2.3 DNA裂解因子复合物

子宫内膜细胞的受体和线粒体内的凋亡因子激活后，作用于DNA裂解因子复合物（DNA fragmentation factor complex，DFF complex），从而开启凋亡进程。DFF复合物是由DFF40和DFF45组成，其中DFF40是催化亚基；DFF45是调节亚基，且具有核酶作用，与DFF40结合可抑制其生物活性。当活化的半胱氨酸天冬氨酸酶切割DFF复合物，破坏DFF45 与DFF40 之间的作用区域，DFF40 从复合物中游离出来而迅速活化，降解染色体的DNA，开启凋亡进程。2018年一项研究发现[20]，与绝经前正常的增殖期和分泌期内膜以及绝经后的萎缩样内膜相比，子宫内膜息肉中腺体和基质的DFF40、DFF45、Bcl-2的表达均有差异。

2.4 IGFs/IGFBPs系统

IGFs/IGFBPs系统，即胰岛素生长因子（insulin like growth factor，IGF）和胰岛素样生长因子结合蛋白（Insulinlike growth factor-binding proteins）系统。IGF-1具有促进细胞有丝分裂的效应，与细胞增殖有关，子宫内膜组织可合成IGF-1及其受体。外周血的IGFBFs携带IGFs至靶器官，IGFs与相应受体结合，并激活相应生物效应。该系统的异常有可能导致子宫内膜息肉的生成。Doria等人通过对该系统的上游基因的研究发现[22]，IGF-1和IGFBP3的基因（如rs2854746）多态性有可能是子宫内膜息肉的发病机制中的其中一个环节。

3 血管生成因子

子宫内膜息肉的组织学表现为间质纤维组织增多、新生血管生成，一般这两种组织学变化主要是通过两种细胞因子来实现的，即血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF)和 转 化 生 长 因 子 -β1（transforming growth factor-bet al，TGF-β1）[23]。VEGF 和 TGF-β1 通过血管生成和细胞外基质的沉积从而促进子宫内膜再生。多项研究[24-26]表明VEGF，TGF-β1在绝经前妇女的子宫内膜息肉组织的表达较邻近正常内膜升高，这一异常表达与子宫内膜息肉组织中厚壁血管、纤维化间质、炎性细胞等组织学改变是一致的。子宫内膜息肉组织的腺体及间质中，VEGF 的表达显著高于在正常子宫内膜组织的表达；TGF-β1在子宫内膜息肉组织的间质中的表达显著高于在正常子宫内膜组织的表达[27,28]。因此推测子宫内膜息肉的发病机制与 VEGF 及 TGF-β1的异常表达相关。

4 免疫机制

辅助T细胞分泌的细胞因子与细胞增殖密切相关。陆洋[29]通过研究实验组及对照组的细胞因子血清表达水平，发现子宫内膜息肉患者血清中Th1升高，Th2降低，提示Th1/Th2表达失衡会引起子宫内膜息肉形成。Zhu通过两项临床试验得出结论[30,31]，CD4+T细胞的调节失衡有可能导致子宫内膜息肉的发生发展，外周血的单核细胞激活记忆CD4+T细胞，促进Th17生成，从而激活一系列免疫反应，若该因素未能消除，即使切除内膜息肉后仍有较高的复发率。

5 炎症因子

环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）是一种重要的炎症因子。2015年一项系统回顾提出[32]，COX-2的高表达多见于绝经期的子宫内膜息肉患者，尤其是具有恶性倾向者。有学者报道，育龄期妇女的子宫息肉组织中COX-2浓度明显高于周围内膜组织,而周围内膜组织的COX-2的浓度低于正常子宫内膜组织[33]。有多项证据表明子宫内膜炎症反复刺激可导致息肉组织的新生血管的发生。文献报道[34]，子宫内膜炎症可导致子宫内膜的刺激性增生，形成散在或弥漫性微小子宫内膜息肉。Kosei等人进一步研究发现[35]，慢性炎症通过活化自然杀伤细胞、巨噬细胞、浆细胞，最终引发子宫内膜息肉的形成。

综上所述，子宫内膜息肉发病机制有可能与激素受体表达失衡、凋亡和增殖调控失衡、血管形成、免疫机制、炎症反应相关。通过对子宫内膜息肉发病机制的深入研究，对临床上预防和治疗子宫内膜息肉具有重大意义。