肠-肺轴调控在新型冠状病毒肺炎患者治疗中的意义及价值

王 佳，路 宁，崔曼莉，朱 琳，杜召召，闫红林，张明鑫

西安医学院第一附属医院消化内科，陕西 西安 710077

1 前言

2019年12月开始出现的一种不明原因的病毒性肺炎开始在全球蔓延，经过样本测序分析后提示为一种新型冠状病毒。它与严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)同属于冠状病毒科[1]。WHO将其命名为SARS-CoV-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)，由它所引起的疾病命名为新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)。由于SARS-CoV-2是一种新发现的冠状病毒，目前对于它的致病力、传播力等生物学特性的研究并不完全清晰。寄生在人体肠道的微生物种群庞大，是重要的免疫器官，可以通过免疫调节影响机体呼吸道，因此本文讨论了肠-肺轴与COVID-19的关系，期望能够为COVID-19的治疗提供一定理论支持。

2 COVID-19与消化道的关系

在COVID-19临床研究的中发现，部分患者表现出明显的消化道症状，包括腹泻、纳差等。Chen等[2]对武汉99例确诊COVID-19的患者进行分析，结果显示多数患者入院时有发热或咳嗽，但有2%的患者出现腹泻，1%的患者有恶心、呕吐。Guan等[3]在对1 099例COVID-19患者统计后发现，腹泻症状患者约占3.7%，呕吐约占5.0%。在美国和越南的个案报道中，都有关于患者腹泻、恶心等消化道症状的描述[4-5]。与此同时，腹泻的现象在SARS和MERS的病例中也有发现，陆海英等[6]在对118例确诊SARS的患者临床资料分析后发现，约有16.1%的患者出现腹泻，均为水样便。在香港淘大花园案例中，出现腹泻的患者约占全部确诊病例的66%。有研究[7]指出冠状病毒的家族中普遍存在嗜胃肠道、呼吸道和神经系统的特性。

3 肠道微生态在人体免疫调节中发挥重要的作用

寄生在人体的微生物是机体组成的重要部分，在人体中微生物含量最多、最复杂的部位就是肠道，形成了人体肠道微生态系统，它们在人体的功能调节、免疫防御、物质代谢等中扮演极其重要的作用[8]。肠道微生物种类多样，由细菌、病毒、真菌、古细菌等组成，目前对于肠道微生物研究较多的是肠道细菌。肠道微生物及其代谢产物对于肠道功能有着重要的作用，可以调节肠道的动力、影响肠道细胞通透性[9-10]，通过其代谢产物维持人体稳态、提供细胞能量、增强黏膜免疫力。同时肠道也是人体最大的免疫器官，具有产生免疫耐受和抵抗病原体侵入的功能。有学者[11]发现，肠道内的正常寄生菌如脆弱杆菌可以通过TLR2信号通路活化诱导调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)，Treg可以负向调控免疫应答的强度和时间，它的异常可引起机体免疫失衡。肠道菌群还可以用调节辅助T细胞(helper T cells，Th)，从而诱导中性粒细胞和肠上皮细胞的激活[12]。肠道菌群也可以刺激B淋巴细胞产生抑制性细胞因子，从而抑制炎症的发生。同时，肠道微生物通过宿主的适应性免疫进化出抑制不必要的炎症反应机制，诱导免疫耐受。以上可以看出肠道微生态可以启动机体针对入侵微生物的主动免疫反应，同时具有维持机体免疫平衡的作用。

由于肠道微生态与肝脏、肺、肾脏、神经系统等多器官关系密切，因此研究者提出了“肠-心轴”、“肠-脑轴”、“肠-肺轴”等概念。其中“肠-肺轴”是指肠道的菌群可以影响和调节肺的免疫和功能，可能与急性、慢性肺部疾病相关。Tsay等[13]发现，肠道菌群可以通过TLR4诱导小鼠肺部炎症反应，促进中性粒细胞的浸润。肠道诱导Th17细胞是黏膜保护的关键步骤，它可以募集中性粒细胞，促使支气管上皮分泌抗菌因子，Mcaleer等[14]通过灭活的非典型流感嗜血杆菌对大鼠肠道进行免疫，可以同时提高肠系膜淋巴结及气道的特异性Th17细胞数量。抗原的免疫排斥主要通过分泌型IgA与天然防御协同进行，有研究[15]发现，呼吸道中特定抗体的产生与肠道对抗原暴露的反应同时发生。因此，肠道微生态在肺防御微生物入侵中起着极其重要的作用，肠-肺轴调控即胃肠道和呼吸道的免疫传递可通过共同的黏膜免疫来实现[16]。这意味着在针对COVID-19的治疗中，不应忽略肠-肺轴调控中肠道微生态起到的关键作用。

4 COVID-19影响肠道微生态调节

4.1 SARS-CoV-2影响肠道微生态的病理生理基础我国学者对101例SARS患者粪便进行RNA检测，发现SARS-CoV粪便RNA阳性率为57.4%，其中有1例在发病后53 d时检测结果仍为阳性[17]。根据WHO提供的数据[18]，SARS-CoV可以在粪便中存活1～2 d，在腹泻患者的粪便中更加稳定。与之类似，Guan等[3]总结了我国1 099例COVID-19患者资料后发现在部分确诊患者的直肠拭子中可以检测到SARS-CoV-2核酸。目前已有的几项研究均指出SARS-CoV-2与SARS-CoV类似，可能通过血管紧张素转换酶2(Angiotensin converting enzyme2，ACE2)受体感染人体细胞[19-20]。ACE2受体不仅在肺AT2细胞(type 2 alveolar epithelial cells)中表达，同时也在食管上皮、回肠和结肠上皮中高表达[21]，我们团队通过分析HPA数据库后发现，ACE2 mRNA在小肠、结肠、胆囊组织中均高表达[22]。有研究[23]指出，ACE2可以影响小肠中某些氨基酸转运蛋白的表达，通过调节肠道氨基酸的转运，进一步调控肠道微生物组成，这可能是其引起肠道炎症和腹泻的方式。以上研究提示SARS-CoV-2也可能直接侵袭人体胃肠道，但仍需进一步研究和动物模型验证。

4.2 治疗COVID-19的药物可能影响肠道微生态Schuijt等[24]发现，使用抗生素治疗的小鼠更易感染呼吸道病原体，但使用正常肠道菌群灌胃后，小鼠的感染得到控制。在针对SARS-CoV-2治疗过程中使用的药物也可能引起肠道菌群的变化。在一项纳入99例确诊COVID-19患者的临床研究中指出[2]，约71%的患者给予抗生素治疗，其中25例(25%)患者接受单一抗生素治疗，45例(45%)患者接受联合抗生素治疗，抗生素使用时间为3～17 d，还有15%的患者给予抗真菌治疗，19%给予糖皮质激素。在另外一项关于COVID-19的临床研究中[3]，18.6%的患者使用了全身性皮质类固醇，35.8%的患者使用了奥司他韦。长时间使用广谱抗生素、糖皮质激素、应激等情况都可能引起肠道微生态失衡[25-26]。其中抗生素的使用可能影响肠道菌群的组成结构、细菌的代谢状态及细菌的耐药性[26]。同时还有研究发现肠道菌群的构成可能影响糖皮质激素的疗效[27]。

5 肠道微生态可能通过肠-肺轴调节COVID-19患者的肺损伤

急性肺损伤(ALI)是COVID-19的并发症之一，它是以炎性细胞浸润为主的组织炎性反应和通透性增高的综合征，严重阶段可进展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory dis-tress syndrome，ARDS)，它可以通过一系列的免疫信号通路，导致机体炎症反应失控[28-29]。疾病危重症状态会引起肠道黏液层(厚度减少，管腔覆盖减少，黏附性差)和肠道屏障功能的整体改变[30]。而肠道微生态在免疫平衡及肺平衡中具有保护作用，通过微生态的管理，可以调节上皮屏障功能和黏膜免疫。由肠道驱动的Th17细胞可以通过募集支气管上皮的中性粒细胞及分泌抗菌因子起到共同黏膜免疫[31]。微生态制剂包括益生菌、益生元和合生元，是对健康有益的微生物及营养物质，可导致胃肠道菌群组成、活性发生特定变化[32]。多项体外实验和动物实验都发现，向宿主体内植入益生菌可以改善机体的免疫能力[33-34]。Guan等[3]统计了1 099例COVID-19感染病例，其中约6.1%的患者使用机械通气。益生菌已被用于治疗呼吸机相关肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)[35]，并取得一定效果。有研究指出，使用乳酸菌可以降低VAP、预防ICU患者院内感染[36]。在我国卫健委发布的几个版本《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》中均提到了使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态稳定[37]。目前我国批准可供临床使用的益生菌主要包括乳杆菌属、双歧杆菌属、肠球菌属、链球菌属、芽孢杆菌属、梭菌属和酵母菌属[38]。在治疗COVID-19过程中使用益生菌存在几个问题需要引起重视。

5.1 在抗生素使用情况下如何选择和使用微生态制剂有研究[39]发现，使用抗生素会改变肠道微生态环境，在停用抗生素后这种改变仍存在，因此应注意抗生素对肠道代谢的影响。益生菌菌种的选择、用量和服用时间是其产生稳定效果的必要条件。有体外悬浮试验[40]发现，使用头孢地尼、妥舒沙星、克拉霉素及阿奇霉素处理后，酪酸梭菌(C. butyricum)的活菌数量明显减少，但使用左氧氟沙星、米诺环素和万古霉素则无改变，同时妥舒沙星、左氧氟沙星、米诺环素、万古霉素、阿奇霉素处理后可明显减少粪肠球菌(E.faecium)的活菌数，但克拉霉素处理可增加其活菌数。Boyanova等[41]指出，由于乳酸杆菌可以被抗生素抑制，因此应与使用抗生素间隔2～4 h再服用，但布拉氏酵母菌不受此影响。益生菌的使用时间应比抗生素治疗时间长1～3周，可以与食物一同服用，减少胃pH值对菌株的影响。

5.2 重视肠内营养，注意肠道黏膜的营养环境的维护营养支持是重症监护的重要组成部分，营养不良与ICU患者预后不良有关，研究发现使用肠外营养的危重患者肺部对于细菌的抵抗能力下降[42-43]。而危重患者早期恢复肠内营养是治疗策略之一，可以减轻疾病的严重程度，调节免疫反应，减少并发症。肠内营养相较肠外营养而言，可以预防胃肠道黏膜萎缩，维持肠道微生态平衡，刺激分泌性免疫球蛋白的释放，防止菌群移位[42]。但伴随肠内营养而来的是吸入性肺炎的风险增加，幽门后喂养，即将营养直接送到十二指肠或空肠，可以解决这个问题。因此有专家建议[44]，对于无肠内营养禁忌证的重症患者应在24～48 h内启动肠内营养支持治疗，包括使用体外膜肺氧合(ECMO)患者、俯卧位通气患者。

5.3 益生菌使用的安全性尽管益生菌具有较高的安全性，但对于某些免疫功能严重受损患者、早产儿而言应该谨慎使用。有研究[45]发现，鼠李糖乳杆菌可导致部分免疫力低下患者发生菌血症。对于存在真菌感染风险的患者，如中心静脉导管、危重患者应避免使用布拉酵母菌[41]。还有关于鼠李糖乳杆菌导致心脏外科患者败血症的相关报道[46]，因此应注意使用ECMO患者服用益生菌的安全性。此外，微生态制剂在部分试验研究中呈现相互矛盾的结果，目前人类对于肠道微生态的认识仍不足，在使用这类药物时，尤其对于特殊患者仍应谨慎。

从COVID-19出现至今仅有短短5个多月时间，对于它的生物学特性、治疗方案尚未完全明确，特别是对于危重症患者治疗仍存在较多盲区。肠道作为人体最大的免疫器官，在人体细胞免疫与体液免疫中发挥着重大作用，同时具有调控内分泌稳态、维持人体营养吸收等重要功能。因此应重视肠-肺轴在COVID-19治疗中的作用，尤其是对危重症患者的治疗。尽管益生菌在维持肠道稳态，治疗某些疾病方面已初具成效，但对于它们的认识仍存在不足，包括微生态制剂菌种的选择、剂量、给药方式、疗程等，以及益生菌在COVID-19治疗中的实际作用需要进一步研究，在对于危重患者的使用中更应谨慎选择。