普拉格雷和替格瑞洛用于急性冠脉综合征疗效的Meta分析

张金晶 吕建峰 周敬群 孙培媛

(三峡大学 附属仁和医院 心血管内科， 湖北 宜昌 443000)

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是心血管内科死亡率较高、十分凶险的一种疾病。动脉粥样硬化不稳定性斑块破裂或糜烂导致冠脉内血小板激活、急性血栓形成，是大多数ACS发病的病理基础[1]。因此行双重抗血小板(dual antiplatelet therapy，DAPT)治疗对于ACS患者尤为重要。阿司匹林和氯吡格雷是临床上联用多年的组合，但氯吡格雷具有起效较慢、抗血小板作用较弱、存在药物抵抗的个体差异等缺点[2]。且有研究表明，使用质子泵抑制剂可以降低氯吡格雷的作用[3]。新一代的P2Y12抑制剂替格瑞洛和普拉格雷相继问世。第三代噻吩吡啶普拉格雷和环戊基三唑吡嗪替格瑞洛较氯吡格雷具有更强、更快、更稳定的血小板抑制作用[4, 5]。

已有研究证实，在ACS人群中，普拉格雷和替格瑞洛的作用优于氯吡格雷[6]。欧洲ESC指南建议DAPT为阿司匹林加替格瑞洛或普拉格雷[7]。国内指南基于欧洲ESC指南推荐阿司匹林联合的P2Y12受体拮抗剂首选替格瑞洛[8]。最新发布的随访时间长达1年的ISAR-REACT 5 试验[9]表明，普拉格雷与替格瑞洛相比，显著降低了患者的死亡、心肌梗死、中风的发生率，而在大出血发生率方面无明显差异。目前， ACS患者使用普拉格雷还是替格瑞洛存在争议[10-12]。因此，本文将对普拉格雷和替格瑞洛治疗ACS的疗效进行Meta分析，以期为临床上ACS患者的抗血小板治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除

1.1.1 纳入标准

①研究对象为ACS患者，无论是否行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)；②患者均给予口服抗栓治疗，方案为阿司匹林+替格瑞洛/普拉格雷。其中阿司匹林负荷剂量为300 mg，维持剂量为100 mg/d，1次/d；替格瑞洛负荷剂量为180 mg，维持剂量为90 mg/d，2次/d；普拉格雷负荷剂量为60 mg，维持剂量为10 mg/d，1次/d。其余用药应不影响上述药物的药效及药代动力学；③终点事件指标包括全因死亡、出血事件、中风、支架血栓、心肌梗死；④研究类型为随机对照试验(randomized controlled trial， RCT)。

①不符合纳入标准；②数据收集方法不科学或分析方法有误；③重复的研究或报道；④综述文献、系统评价等文献。

1.2 文献检索

文献检索采用主题词与自由词相结合的方式，根据文献纳入和排除标准制定检索策略。通过计算机检索英文数据库Pubmed、Cochrane Library、Embase，中文数据库中国知网、万方、维普。检索限定的时限均从建库至 2020 年 4 月25日。英文检索词：prasugrel、ticagrelor、acute coronary syndrome、ACS、percutaneous coronary intervention、PCI、RCT。中文检索词：普拉格雷、替格瑞洛、急性冠脉综合征、冠脉支架植入术。

对于检索到的综述，若其有完整的试验数据，可保留避免遗漏，并且也可以对检索到文献中的参考文献进行再次检索。

1.3 文献筛选

由2位研究员独立筛选文献，研究不一致则咨询第3位研究员协助判断。文献筛选时首先通过文献管理软件(Endnote)去除重复文献。然后通过阅读标题、摘要排除明显不相关的文献，最后进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。原文中不够详细的资料与作者取得联系加以补充，对不符合纳入标准的临床试验要说明排除理由。

1.4 文献质量评价

文献筛选及资料提取后采用Cochrane系统评价员手册对纳入研究的方法学质量进行评价。由2名研究者独立进行，主要依据以下几个方面：①是否为随机序列；②是否为分配隐匿；③是否对研究者和受试者施盲；④研究结果是否采用盲法评价；⑤结局数据是否完整；⑥是否为选择性报告研究结果；⑦是否存在其他偏倚。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.0软件进行统计分析，采用比值比(odds ratio，OR)及其95%可信区间(confidence interval，CI)描述。采用χ2检验同时结合I2定量判断异质性，若P≥0.1且I2≤50%，说明各研究间差异不存在统计学意义，采用固定效应模型分析；若P<0.1且I2>50%，说明各研究间差异存在统计学意义，采用随机效应模型进行Meta分析，并寻找异质性的来源。以P<0.05判定为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

本研究初步筛查125篇文献，最终纳入7篇英文文献，其中3项研究来自法国，1项研究来自德国，1项研究来自意大利，1项研究来自希腊，1项研究来自捷克。共纳入平均年龄相近的ACS患者5 762例(不论是否进行PCI)，服用抗血小板抑制剂均为普拉格雷或替格瑞洛，随访时间1月～1年。纳入文章的结局指标包括全因死亡、中风、出血事件、支架血栓、心肌梗死。文献检索流程及结果见图1，纳入研究基本特征见表1。

对照组患者进行常规内瘘穿刺,持续时间为6个月。观察组患者给予品管圈护理,持续时间也为6个月,分析观察两组患者内瘘穿刺点渗血发生率的变化情况。品管圈护理措施具体如下。

表1 纳入研究的一般情况

2.2 文献质量评价

纳入的7篇文献均为RCT，其中有2篇为多中心研究，5篇为单中心研究；文献质量评价结果见图2和图3。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 全因死亡发生率

共纳入了5项研究，普拉格雷和替格瑞洛组治疗ACS的死亡事件发生率无明显异质性(P=0.41且I2=0%)，采用固定效应模型分析，[OR=0.89，95% CI(0.68,1.16)，P=0.40]，结果显示普拉格雷与替格瑞洛在全因死亡事件发生风险方面无明显差异，见图4。

2.3.2 卒中事件发生率

共纳入了4项研究，普拉格雷和替格瑞洛组治疗ACS的卒中事件发生率无明显异质性(P=0.63且I2=0%)，采用固定效应模型分析，[OR=0.99，95% CI(0.58，1.68)，P=0.97]，结果显示普拉格雷与替格瑞洛在卒中事件发生率方面无明显差异，见图5。

2.3.3 出血事件发生率

共纳入了5项研究，普拉格雷和替格瑞洛组治疗ACS的出血事件发生率无明显异质性(P=0.45且I2=0%)，采用固定效应模型分析，[OR=0.92，95% CI(0.74，1.15)，P=0.46]，结果显示普拉格雷与替格瑞洛在出血事件发生率方面无明显差异，见图6。

2.3.4 支架血栓发生率

共纳入了3项研究，普拉格雷和替格瑞洛组治疗ACS的支架血栓发生率无明显异质性(P=0.64且I2=0%)，采用固定效应模型分析，[OR=0.60，95% CI(0.34，1.06)，P=0.08]，结果显示普拉格雷与替格瑞洛在出血事件发生率方面无明显差异，见图7。

2.3.5 心肌梗死发生率

共纳入了4项研究，普拉格雷和替格瑞洛组治疗ACS的心肌梗死发生率无明显异质性(P=0.71且I2=0%)，采用固定效应模型分析，[OR=0.65，95% CI(0.48，0.88)，P=0.005]，结果显示普拉格雷心肌梗死发生率低于替格瑞洛，见图8。

2.4 发表偏倚评价

在心机梗死发生率比较中，Meta分析纳入的4项研究中，3项研究结果均提示普拉格雷与替格瑞洛对于改善患者心机梗死发生率的不良预后方面无明显差异，但最新发表的1项研究表明它们之间有差异，采用Egger’s检验的P值为0.039，表明纳入的4项研究存在发表偏倚(见图9)。

2.5 敏感性分析

剔除Schüpke等[9]的这项大型随机研究后，在心肌梗死发生率这一项分析中P值改变为0.76，显示普拉格雷与替格瑞洛组间比较无统计学差异(见图10)。

因此，该项研究导致敏感性高，原结果可信度不高。分别剔除其他研究后对结果无明显影响。

3 讨论

ACS在我国的发病率、死亡率呈持续增长趋势，对患者的身心健康造成了沉重的负担。为改善患者预后，治疗方案应力求优化。双重抗血小板是ACS治疗的基石，最常用的DAPT方案是阿司匹林联合氯吡格雷。基于比较新型P2Y12受体抑制剂与氯吡格雷用于ACS患者疗效的RCT，现欧洲指南建议使用新型P2Y12受体抑制剂，我国指南推荐首选替格瑞洛[7-8]。替格瑞洛，是一种可逆性P2Y12受体抑制剂，它无须经肝脏代谢激活即可直接发挥药理效应[9]。普拉格雷，是一种不可逆性P2Y12受体抑制剂，它通过肝酶氧化反应产生的活性代谢产物能迅速发挥抗血小板功能[2]。新型P2Y12抑制剂的优势主要体现在降低心肌梗死、心血管源性死亡和支架内血栓形成事件的发生率方面[19]。

Bundhun等[20]对普拉格雷和替格瑞洛治疗ACS患者进行了头对头的比较，结果显示两者之间无显著差异。Watti等[21]对行PCI的ACS患者进行Meta分析，结果显示普拉格雷在ACS患者PCI术后30 d随访中似乎与替格瑞洛疗效相当或优于替格瑞洛(该研究中合并了观察性研究)。该研究发现：与替格瑞洛相比，在出现ACS并接受PCI的患者中，普拉格雷的心肌梗死风险更低而且与BARC≥2的出血风险较低相关[21]。Khan等[22]的Meta分析表明，普拉格雷显著降低长期全因死亡率和短期支架血栓形成，在ACS患者中可能比替格瑞洛有更好的疗效。然而，这种优势只在合并的观察性研究中出现。最新发表的ISAR-REACT 5试验[9]结果显示：与替格瑞洛相比，在ACS患者中使用普拉格雷能显著降低患者的死亡、心肌梗死和中风的发生率。关于替格瑞洛与普拉格雷谁更胜一筹尚不明确，因此我们对普拉格雷与替格瑞洛治疗ACS进行了Meta分析。共纳入7项RCTs，包括5 762例患者。结果显示，与替格瑞洛组相比，普拉格雷组在全因死亡、卒中、出血、支架血栓发生率方面无明显差异，在心肌梗死发生率方面明显降低，但经过敏感性分析后结果显示心肌梗死发生率无明显差异。而且由于当前研究的样本量较少，且本研究中纳入的试验之间样本量差异大，不足以说明普拉格雷和替格瑞洛之间是否存在差异。

尽管如此，我们仍应注意到普拉格雷优于替格瑞洛的方面。心肌梗死进行敏感性分析之前的这项结果与Watti等[21]合并观察性研究后的Meta分析结果相同，而且最新发表的ISAR-REACT 5试验[9]中，普拉格雷复合终点发生率的降低主要是由于普拉格雷组心肌梗死比替格瑞洛组少。但这项结果可能是由于心机梗死在不同试验中的定义不同，或者试验方法的差异所造成的。在未来，随着后续大型RCT结果的公布，将会有进一步发现。Jneid[23]提出即使目前缺乏相关数据，但在合适的ACS患者中应首选普拉格雷。目前，在临床工作中，医师应注意地区、种族等差异，平衡患者的出血风险，根据指南进行个体化用药。

本研究也存在一些不足：纳入的文献均来自国外，缺乏我国的RCT资料；纳入的病例数不够，无充分的可信度；纳入的部分文献未实施盲法，临床终点事件记录不够；纳入的Schüpke等[9]的文献敏感性高。

综上，在ACS患者中应用普拉格雷还是替格瑞洛无明显差异。未来基于基因型指导用药，通过更多大样本、改进研究方法、增加随访时间的大型随机对照实验将进一步明确二者的差异。