基于肠道菌群理论针灸抗抑郁机制研究进展

郭小轩,王珑,邹伟,程倩

(1.黑龙江中医药大学,哈尔滨 150040;2.黑龙江中医药大学附属第一医院,哈尔滨 150040)

抑郁症(major depressive disorder,MDD)主要包括核心症状、心理症状群和躯体症状群,是由各种原因引起的以显著而持久的心境低落为主要临床特征,且与其处境不相称[1]。目前世界十大疾病中,MDD名列第四位,是临床常见疾病之一[2]。根据脑肠轴理论,肠道菌群可以间接参与中枢神经系统的调控,与大脑有双向通信功能。肠道菌群可通过免疫、内分泌及迷走神经等途径影响中枢神经系统,实现菌-肠-脑双向调节,影响大脑功能和行为[3],菌群紊乱则会诱发抑郁症。而通过调整肠道菌群达到动态平衡,可以恢复正常的神经传导,降低免疫炎性反应,促进中枢神经系统功能的恢复,从而达到治疗抑郁症的目的。针灸治疗抑郁症在临床上取得了明显的疗效,对于恢复肠道菌群动态平衡有临床治疗效果,但具体作用机制尚未完全清楚。因此,本文基于脑肠轴理论,探讨针灸通过调整肠道菌群,治疗MDD机制做如下综述。

1 肠道菌群与脑肠轴理论

在肠道菌群作用的研究过程中,发现胃肠道微生物环境对大脑具有调控作用[4-6],并证实了其在认知精神类疾病中的重要地位。为解释胃肠道菌群与大脑之间的关系,脑肠轴理论应运而生,其基本构成包括中枢神经系统、自主神经系统和肠道内神经系统[7]。肠道菌群是构成肠道环境的关键角色,其与大脑之间的沟通途径已经得到研究证明,包括迷走神经、肠道激素信号、免疫系统、色氨酸代谢以及短链脂肪酸代谢等[8]。从炎症反应角度分析,大脑通过中枢神经系统信号分子和免疫神经网络,间接影响肠道菌群来改变肠道微生态环境,反之肠道微生物则通过引起肠黏膜屏障通透性变化,激活免疫细胞释放炎症因子,作用于迷走神经系统引起肠神经系统调节异常,从而进一步影响中枢神经功能,引发疾病[9]。从内分泌角度分析,肠道内通过感应受体识别肠道内营养及微生态环境,促进肠道内分泌细胞分泌不同类型的脑肠肽,调控机体的饮食行为、代谢及肠道活动等生理功能[10-11]。

此外,肠道内存在的内分泌细胞可调节肾上腺酮、促肾上腺皮质激素等激素水平作用于下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)轴[12],引起HPA轴功能亢进而导致抑郁,同时会引起5-羟色胺(5-HT)水平下降。5-HT最初在小肠黏膜的嗜铬细胞分离,调节胃肠道运动和分泌功能[13-15],之后在中枢神经系统发现也存在 5-HT,是脑肠轴理论中的重要神经递质之一。

2 肠道菌群失调与MDD的相关性

根据实验结果得知,MDD患者肠道菌群与健康人肠道菌群在多样性、不同菌群的丰度和所占百分比上有明显差异[16]。MDD患者肠道菌群以拟杆菌、产碱菌科、伯克氏菌目、β-变形菌纲、幽门螺旋杆菌等条件致病菌为主,而健康人肠道菌群则以厚壁菌门、双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌为优势菌[17-18]。科克大学Kelly JR等[4]发现将MDD患者的粪便菌群移植到菌群缺乏的小鼠体内,可引起小鼠的抑郁行为和生理特征,包括快感缺乏症和焦虑样行为,以及色氨酸代谢的改变,表明肠道菌群可能在MDD特征的形成中起着因果作用。MDD的病因病机十分复杂,其中神经内分泌及免疫炎性反应在整个发病过程中有重要的作用,而肠道菌群可以通过脑肠轴的作用影响脑神经的内分泌系统和炎性因子受体活性,从而加重或改善抑郁症。

2.1 肠道菌群对MDD的神经内分泌的影响

5-HT作为脑肠肽的一种,在对胃肠运动起到调节作用的过程中,分泌和结合受体是其发挥作用的重要程序。有动物实验发现,肠道菌群紊乱会影响色氨酸的代谢,而色氨酸是5-HT的前体[19]。现代研究认为5-HT功能低下是 MDD发生的基础[20],还会导致胃肠运动异常[21],引发肠道内环境的紊乱,如此恶性循环,加重抑郁症状。还有动物实验发现,丁酸梭菌对不可预测的轻度应激诱导的抑郁样行为有治疗作用,其抗抑郁的作用来源于通过脑肠轴刺激肠道胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌、激活大脑胰高血糖素样肽受体,增加了5-HT和脑源性神经营养因子的分泌[22]。

2.2 肠道菌群与MDD的免疫系统变化

有研究认为,肠道菌群紊乱时可以通过调节单核细胞向大脑的转运,激活外周免疫引起炎症反应,激活小胶质细胞和 HPA轴;而小胶质细胞是大脑中促炎因子的重要来源,HPA轴的激活与MDD发病有密切的关系,因此促进了 MDD的发生[23-24]。表明肠道菌群的整体情况在MDD的发生发展过程中有着重要的作用。

3 针灸通过调控肠道菌群治疗MDD的可行性

肠道菌群可以通过介导神经内分泌系统和免疫炎性反应,加重或减轻MDD症状,对MDD患者有较为明显的影响。在临床上,针灸治疗MDD的疗效已获得广泛的认可,且针灸对于肠道疾病、肠道菌群的稳定性都有较为明显的治疗效果。因此,推测针灸可调节肠道菌群,以达到恢复优势菌群、减少致病菌的效果,得以稳定肠道内环境、减少免疫炎性反应,从而有利于MDD患者的恢复,为临床预防、治疗抑郁症提供一个新靶点和方向。

3.1 中医学理论

MDD属于中医学“郁证”“百合病”的范畴,最早关于本病的论述见于《素问·六元正纪大论》有关五气之郁的论述。明代虞抟《医学正传·郁证》首先采用郁证这一病证名称。可见中医对于郁证的治疗历史悠久,针灸治疗郁证也在临床中积累了丰富的经验。通过对文献的总结归纳发现,针灸治疗取穴多取手足阳明经,即胃经及大肠经,其原因可总结为以下几点。

在经络循行上,《灵枢·脉经》载:“胃足阳明之脉,起于鼻,交頞中……过客主人,循发际,至额颅;上络头项,合诸经之气”“大肠手阳明之脉……从缺盆上颈,贯颊,入下齿中;还出挟口,交人中——左之右,右之左,上挟鼻孔。”可见手足阳明经与头部的关联较为紧密。另外心主神明,与情志关系密切,《灵枢·经别》:“足阳明之正……上通于心上循咽出于口,上頞颅,还系目系,合于阳明也。”胃经通于心气,与神志相关。

在经络主病上,《灵枢·经脉》:“是动则病……病至则恶人与火,闻木声则惕然而惊,心欲动,独闭户塞牖而处。甚则欲上高而歌,弃衣而走,贲向腹胀,是为骭厥。”又如《针灸大成》载:“腹(䐜)心闷意凄怆,恶人恶火恶灯光,耳闻响动心中惕,鼻衄唇喎疟又伤,弃衣骤步身中热。”可见足阳明胃经所主疾病中包含神志类疾病。

临床治疗脑部疾病常用通腑法治疗。胃肠道不通则腑气不通、浊气不降、糟粕不传、气机郁结,导致腑实之证而有神机失用的症状,临床常用大承气汤、调胃承气汤等来通腑和胃,升清降浊,可以恢复气机调达,清神醒脑。另外,《素问·血气形志》:“阳明常多气多血;刺阳明出血气。”可见阳明经为全身气血汇聚之经,《素问·阴阳应象大论》:“六经为川,肠胃为海。”调节全身气血均可刺于阳明,以求阴阳调和,气机通畅。

综上所述,手阳明大肠经和足阳明胃经是治疗MDD有效且常用的经脉。现代研究表明,肠道菌群与胃肠道功能关系密切,其稳定有赖于胃肠功能的正常运作,而针灸对调节脾胃、肠道调节效果明显,故认为针灸可以恢复肠道优势菌群,稳定肠道内环境。

3.2 现代研究

3.2.1 针灸治疗MDD有明确的效果

目前,MDD的治疗除了常规精神类药物,针灸疗法在临床应用中也有明显的效果。经过大量临床研究证明,针灸对于抑郁症的不同阶段、不同的心理和躯体症状如失眠、焦虑、惊恐、食欲下降等症状都有良好的治疗作用。Chan YY等[25]通过系统回顾和元分析表明针刺联合抗抑郁药物治疗效果是优于单纯使用药物的。Li M等[26]发现,针灸组患者汉密尔顿抑郁量表、临床整体印象量表评价与氟西汀组没有明显差异,根据抗抑郁药物副反应量表评价表明,针灸的不良反应明显低于氟西汀,且在患者心理症状方面有更好的疗效。

3.2.2 针灸通过调节肠道菌群可能成为治疗抑郁症的新靶点

3.2.2.1 针灸对肠道菌群的影响

针灸治疗胃肠道疾病在临床上被广泛地应用。胃肠道常见疾病如腹泻、功能性消化不良、肠易激综合征等都是针灸治疗的优势病种,各项研究也充分证明针灸对于调节胃肠运动及分泌有良好的效果[27-29]。

针灸对于肠道菌群具有调节作用。王树东等[30]实验发现温和灸关元穴可有效升高肠道中双歧杆菌、乳酸杆菌两种厌氧菌的菌群数量;灸天枢穴可有效升高肠道中肠杆菌、肠球菌两种需氧菌的菌群数量,可见温和灸不同穴位可以选择性地调整菌群数量,调节肠道微生物群的比例,从而使肠道菌群恢复正常水平。实验证明,针灸可以通过刺激不同的穴位调整肠道内环境、增加有益菌数量、恢复优势菌群、减少致病菌数量,达到肠道菌群正常的动态平衡[31]。

针灸对于脑肠轴也具有调节作用。脑肠轴是大脑通过中枢神经系统、肠神经系统、肠道内分泌、HPA轴等与肠道双向联系的神经-内分泌-免疫网络[32]。因此脑肠轴变化也会引起菌群结构的变化[33-34],失调的肠道菌群可激发炎性反应,使肠道黏膜通透性发生改变,通过肠神经系统传导、内分泌系统变化、炎性因子、细胞因子等方式影响中枢神经系统从而加重MDD症状,再反馈到肠道、微生物群,循环往复。针灸可以调节脑肠轴的各个环节,阻断此恶性循环。

3.2.2.2 针灸对肠道神经内分泌的影响

肠道细菌调节肠道中的内分泌细胞产生神经活性物质(脑肠肽)是脑肠轴的上行通路[35]。脑肠肽是存在于脑组织和胃肠道的一种调节肽,主要负责调控消化道的蠕动、激素的分泌与吸收、调控血流量等[36]。经研究发现针灸对脑肠肽有激活和释放作用,可以促进胃部受损的黏膜修复、治疗功能性胃肠病[37-38]。针刺足三里穴可以增加功能性消化不良小鼠的食量、体质量,可以加速胃的排空速度,改善胃肠动力,还可以改善脑肠肽Ghrelin、胆囊收缩素含量[39];针刺大鼠关元、下巨虚穴有抗焦虑作用,机制可能与上调杏仁核区胃动素及十二指肠段胃动素受体水平相关[40]。

HPA轴也是肠道菌群与大脑中枢系统相互作用的渠道之一,经大量研究表明,HPA轴功能过度活跃与抑郁症的病情严重程度相关[41-42]。HPA轴释放的递质主要分为肽类递质(如脑啡肽、降压素、P物质等)和单胺类递质(多巴胺、去甲肾上腺素、5-HT等)[43]。抑郁症发生时,HPA轴、肾上腺皮质功能亢进,糖皮质激素分泌增加,同时导致5-HT水平下降。与此同时,肠神经系统也可以合成释放多种神经递质如组胺、5-HT、P物质、一氧化氮等,这些物质在脑肠轴中发挥传导作用,诱发肠道感觉、运动功能紊乱和中枢神经系统疾病[44]。经大量试验证明,针灸可以调节下丘脑室旁核促肾上腺皮质激素释放激素的表达,对 HPA轴功能及其神经递质释放水平有改善作用[45-48]。

3.2.2.3 针灸对免疫炎性反应的影响

大量研究表明,MDD发病与免疫系统之间存在相互作用[49-51],针灸对免疫系统的调节是其治疗疾病的关键[52-55]。有动物实验发现,针刺可以有效地刺激天然免疫细胞因子白介素(interleukin,IL)-1、IL-6、IL-7、IL-18、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α和适应性免疫细胞因子 IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、IL-17,减轻炎症反应[56]。术后引起的炎症反应中,T细胞亚群CD3、CD4水平降低,IL-1降低、IL-6水平升高,通过电针治疗可以加快各免疫因子恢复正常水平的速度[57]。针灸既可以减少炎性因子,又可以抑制炎性因子激活核因子κ B信号通路转导的活化通路,发挥抗炎作用。研究表明,通过针刺干预肥胖大鼠,其脑组织和肠道的炎性因子IL-6、IL-10、TNF-α及Toll样受体(toll-like receptors,TLR)4蛋白分布显著降低,MyD88基因表达量逐步恢复,通过脑肠轴来调节肥胖的慢性炎性反应,调控TLR4/MyD88信号通路,恢复肠道菌群再平衡[58-59]。

肠道条件致病菌是肠道发生炎性反应的原因之一,如幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡,可出现胃黏膜炎症[60],影响胃肠道的运动及功能,破坏肠道菌群的动态平衡。而有益菌可以起到抗炎的作用,如双歧杆菌属的成员,通常是婴儿肠道在母乳喂养期间最丰富的细菌,能够减弱促炎信号或诱导抗炎细胞因子释放[61-63]。因此认为,针灸可以通过调节肠道菌群、降低炎性反应,达到治疗抑郁症的目的。

综上所述,根据中医学理论,针灸取阳明经穴可调节胃肠道功能,治疗神志类疾病;根据脑肠轴理论,针灸可能调整肠道神经内分泌系统和肠道菌群介导的免疫反应,达到治疗MDD的目的。

4 小结和展望

抑郁症给人们的生活带来极大痛苦,是多年来临床研究的重点。针灸在临床应用上已积累了大量的治疗经验,对抑郁症有明确的治疗作用。综上可见,针灸可以通过多角度、多层次的协调作用于肠道菌群、脑肠轴,通过免疫、内分泌及迷走神经等途径间接参与中枢神经系统的调控,实现菌-肠-脑双向调节,恢复正常的神经传导,降低免疫炎性反应,恢复肠道内环境再平衡及正常的神经功能,对抑郁症起到治疗作用。针灸疗法在临床应用中患者接受程度较好,相对于西药治疗表现出良好的依从性,对疾病的治疗有积极的作用。

综上所述,针灸作为中医学的重要组成部分,对疾病的治疗具有多重的效果,作为抑郁症的有效疗法,有着扎实的古代典籍记载及现代理论依据,可为临床上治疗抑郁症提高疗效提供参考。但针灸调节肠道微生物群的具体作用机制尚未明确,需要进一步的深入研究,可以在针灸的整体作用、腧穴的特异性、腧穴配伍以及不同干预方法等方面进行更深入的探索。