上海：以制度创新促进药物研发创新

李梦龙 阮秀芳 闻大翔

生物医药产业事关人民健康福祉和发展新动能培育，是上海重点发展的三大战略性产业之一，也是保障新时代人民群众健康需求的重要产业。近年来，上海药品监督管理(简称药监)部门始终以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，坚持以人民为中心，创新发展理念，紧紧抓住药品上市许可持有人(marketing authotization holder, MAH)制度试点和改革药物临床试验管理两条主线，进一步激发药品创新研发活力，优化临床研究资源支撑，全力以赴服务具有全球影响力的科技创新中心建设，助推上海生物医药产业高质量发展。

1 上海药物研发创新概况

上海聚集了复旦大学、上海交通大学、同济大学、中国科学院上海药物研究所等多家知名院所，拥有上海交通大学医学院附属瑞金医院、复旦大学附属华山医院、复旦大学附属中山医院、上海交通大学医学院附属仁济医院等众多优质临床医学资源，汇聚了大量在生命科学、新材料等领域具有国际领先优势的学科群和实验室。上海优越的经济、文化、教育、创业等环境，对海内外高端人才具有很强的吸引力。在上海，国内外制药企业巨头研发总部的数目不断增加，以“海归创业”为主体的生物技术初创公司不断涌现。为了推动生物医药产业高质量发展，上海推出了一系列优惠的扶持政策，对促进药物创新研发持续产生明显的正向作用。各方面有利因素的集聚，使得上海成为我国创新实力卓越、新药研发成果突出的区域[1]。

但是，上海药物创新研发也存在一些制约因素：①生物医药领域的源头创新主要来自临床、基础医学、生命科学等学科领域的突破性研究成果，依赖于研发者的长期投入，而此前自建厂房成本太高势必动摇研发者在研发投入方面的决心；②上海土地成本较高且资源相对稀缺，环保政策比较严格，为药物创新研发成果落地生产设置了一定门槛，造成“墙内开花墙外香”的境况；③药物创新研发必须经过临床研究环节的数据积累和安全性、有效性论证[2]，但上海现有临床试验机构大多临床诊疗任务繁重，临床试验的收入占比不高，开展药物临床研究的动力存在不足，需要进一步增强药物创新研发的支撑力度。

2 突出问题导向、需求导向、效果导向， 从两个方面推进制度创新

上海在药物创新研发方面的上述瓶颈，放到全国的大视野来观察，既有共性也有个性。党中央国务院一直高度重视药品医疗器械质量安全和创新发展，习近平总书记指出，要改革完善审评审批制度，加快推进仿制药质量和疗效一致性评价，推动企业提高创新和研发能力，早日实现药品医疗器械质量达到国际先进水平[3]。李克强总理也强调，要加强原研药、首仿药、中药、新型制剂、高端医疗器械等研发创新，加快肿瘤、糖尿病、心脑血管疾病等多发病和罕见病重大药物产业化[4]。为此，我国从2015年以来先后发布了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)、《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔2017〕42号)，力求全面提升制药行业整体水平，保障药品安全性和有效性，推动医药产业升级和结构调整，增强国际竞争力。在这波鼓励创新、深化改革的大浪潮中，上海结合本地实际，紧紧抓住MAH制度试点和改革药物临床试验管理两条主线，举全市之力以制度创新促进药物研发创新。

2.1 通过实施MAH制度释放研发创新活力

2.1.1 MAH制度对鼓励药物研发创新的优越性 MAH制度是指拥有药品技术的药品研制机构、药品生产企业等主体，提出申请并取得药品注册证书，以自己的名义将药品推向市场，并对药品全生命周期承担责任的一种制度[4]。相比传统的药品注册管理制度，MAH制度拥有三大优势：一是鼓励研发创新，药品研制机构可以通过产品上市获取利润，能够有效激发创新活力；二是优化资源配置，研制机构和生产企业可以强强联合、优势互补，药品可以利用已有符合资质的生产线投产上市，有效集约了资源，加快了上市速度；三是强化药品全生命周期管理，由持有人承担药品全生命周期的主体责任，受托生产、销售或药物警戒等单位承担相关法定责任和与持有人约定的责任，相较各环节分段负责更加清晰合理。

2.1.2 上海实施MAH制度试点的创新之路 基于上述研判，上海药监部门认为推行MAH制度是促进上海药物研发创新、打造医药“硅谷”极其重要的一招。因此，上海早在2012年7月就启动了相关课题研究，2015年4月形成了初步试点方案并上报原国家食品药品监督管理总局，同时积极建言献策，参与国家层面对MAH试点的制度设计。2015年11月，全国人民代表大会常务委员会明确授权国务院在10个省市开展试点后，上海结合自身实际，率先在全国出台了具体实施方案和办事指南。在推进MAH制度改革试点过程中，上海紧密结合自身实际，牢牢把握“防风险、促创新”的根本原则，建立了推进试点的“三步法”。

第一步是指导参加试点。上海药监部门组建了药物创新促进联盟，通过搭建沟通交流平台，促进企业结对试点；考虑既要保证试点类型全覆盖，又要确保风险全程可控。上海药监部门从所有申报主体中遴选了10家单位作为试点对象重点推进，并提出了持有人落实主体责任的“四个一”要求，即建立一整套覆盖药品全生命周期的质量管理制度，一整套包括生产、销售、药物警戒在内的委托质量协议，一支与质量管控组织架构相适应的管理团队，以及一整套切实可行的应急措施。为了指导试点双方加强质量管控对接，上海药监部门组织相关行业协会研究制定了《委托生产质量协议撰写指南》《委托经营质量协议撰写指南》《委托药物警戒协议撰写指南》。至此，试点双方在落实主体责任和约定责任时有章可循、有据可依，使得合作更加顺利，风险更为可控。

第二步是全程跟踪服务。上海药监部门对试点品种建立“一品一档”，主动提前介入，提供优质服务。在创新药注册申报前，主动调研企业了解需求，给予针对性指导；在申请审评审批期间，指导申请人抢占优先审评审批绿色通道，组织药品审评、核查、检验专业人员实施预查预检并指导整改，同时积极与国家药监部门和相关单位沟通，协调开展“并联审评、同步核查”，减少等待时间。在试点推进过程中，上海药监部门不忘初心、牢记使命，全力解决了研制机构遇到的两个“最后1公里”难题：一是联合工商部门出台《关于药品上市许可持有人销售所持有药品资质问题的通知》，将持有人视作特殊的药品生产企业，在营业执照经营范围中增加“药品委托生产”，研制机构凭此可以申请增加税种，从而打通了其销售药品的“最后1公里”；二是试点向研制机构类持有人核发药品生产许可证，相关建议和试点方案获得了国家药监部门的采纳，通过设立《药品生产监督管理办法(征求意见稿)》第四条予以明确，研制机构由此可以参加各地招标采购，打通了其药品供应招标采购的最后1公里。

第三步是防控安全风险。上海药监部门一方面加强跨省协同监管机制研究，牵头江苏、浙江两省药监部门制定了《江浙沪药品上市许可持有人制度跨省监管规定(试行)》，重点对跨省监管职责划分、协调沟通、联合检查等方面提出了细化要求，并与两省药品检查机构签订战略合作备忘录，实现监管资源共享、检查人员互派、检查结果互认，加强了监管的无缝衔接。另一方面，上海积极谋划社会风险救济机制，打造了商业责任险加风险保障资金的综合风险救济模式，组织相关保险公司、制药企业和创新研发机构一同研究制定了包括产品责任险、临床试验责任险、错误与疏漏责任险在内的一揽子商业责任险方案，并且由政府出资设立专项风险保障资金，提供先行风险救济保障和保费补贴[5-6]，为强化企业风险承担能力提供了强有力的保障。

2.2 通过改革药物临床试验管理提升临床研究能力

2.2.1 临床试验管理对促进药物研发创新的重要性 药品审评审批制度改革的一个重要目标，就是以临床价值为导向，无论是创制“全球新”或改良型新药，还是开发质量和疗效与原研药一致的仿制药，都需要高质量、高水平、国际接轨的临床研究能力予以支撑，这对药物临床研究提出了更高的要求。

在药物研发的全生命周期中，药物临床试验处于确认药物疗效和安全性的关键阶段[7]，是从实验室到医院的关键环节。国家在推进药品审评审批制度改革的进程中，将改革临床试验管理提到了前所未有的高度。通过实施临床试验机构管理模式由资格认定改为备案，扩大临床资源的供给侧；通过推进药物临床试验申请由明示许可改为默示许可，缩短申请人等待时间；通过接受境外临床试验数据支持国内上市注册，提高临床数据的利用率；通过建立完善伦理委员会互认机制，进一步提高审查效率。上述一系列改革举措的有效落实，有力地促进新药研发，加快了上市速度。

2.2.2 上海推进药物临床试验管理的创新举措 基于上述研判，上海药监部门在贯彻落实药品审评审批制度改革任务的同时，结合上海实际，不断探索研究，打出了一套提升上海药物临床研究能力的组合拳。

在促进机构建设方面，上海药监部门组织开展专业化、常态化、规模化的药物临床试验相关培训，培养与高水平临床研究相适应的专业化研究队伍；会同上海市卫生健康委员会、科学技术委员会等主管部门，积极推进医疗机构建立并完善临床研究管理体系、架构和制度，通过创新临床研究人员管理与激励机制，设立用于临床研究项目专项资金等有效措施，充分调动医务人员参与临床研究的积极性。

在加强日常监管方面，上海药监部门研究制定了《上海市药物临床试验机构分类管理指南(试行)》，对临床试验机构和研究者的研究经验、风险管控能力等进行分类评价，并基于风险评估设定日常监管的检查频次。同时，将省级药监部门的日常监督检查与国家药监部门药物临床试验数据核查相结合，及时对国家药监部门检查发现的问题实施跟踪检查，在对区域内药物临床试验机构实现全覆盖监管的同时，进一步凸显监管针对性，不断提高临床试验质量。

在推动社会共治方面，上海药监部门推动建立了上海市药学会药物临床研究专业委员会、上海市药理学会药物临床试验专业委员会等行业协会和上海临床试验质量控制平台，同时依托质量控制平台开展专题培训、学术研讨和第三方稽查，不断提升研究者的临床试验能力和水平。

3 制度创新在促进药物研发创新方面取得的成效

上海在把握两条主线、推动制度创新方面精准发力、久久为功，对促进上海药物研发创新起到了良好的推动作用，主要体现在以下3个方面。

3.1 落户药品数量逐年上升 2017年上海共有6个药品品种(10个批准文号)获批上市，其中化学药品仿制药4个，生物制品2个。2018年上海共有11个药品品种(14个批准文号)获批上市，其中创新药1个，改良型新药2个，其余8个为化学药品仿制药。2019年上海共有11个药品品种(11个批准文号)获批上市，其中创新药4个，改良型新药1个，化学药品仿制药5个，生物类似药1个。11个药品品种中有4个为MAH试点品种，另有1个药品品种(2个批准文号)以MAH补充申请的形式落户上海。

3.2 创新药喜迎丰收年 2019年在全国范围内批准上市的1类国产创新药有11个品种，其中落户上海的药品品种有4个，在全国的占比达36.4%，相比2018年在全国占比11.1%(1类国产创新药全国范围内批准上市9个药品品种，其中落户上海的药品品种1个)显著增加。从适应证来看，甘露特钠胶囊(上海绿谷制药)是全球首款用于治疗阿尔茨海默症的药物，替雷利珠单抗注射液(上海百济神州)和甲苯磺酸尼拉帕利胶囊(上海再鼎医药)用于治疗肿瘤，可利霉素片(上海同联制药)用于治疗上呼吸道感染。此外，于2018年获批上市的首个国产程序性死亡受体1(PD-1)单抗——特瑞普利单抗注射液，也在2019年获批由上海君实持有，所以实际上2019年落户上海的1类国产创新药有5个品种。

3.3 药物临床研究能力持续提升 通过积极服务指导，2019年上海新增临床试验机构6家，较2018年增长了11%；截至目前全市共有59家获得药物临床试验资格认定的试验机构，占全国总数约7%。基于风险评级，对上海临床试验机构实施全覆盖和重点相结合的监督检查，督促其逐项整改存在缺陷，不断提高规范化水平。临床研究能力质与量的提升，将为上海药物创新研发提供更加强有力的支撑。

凡是过往，皆为序章。站在2020年新的起点，上海药监部门将在前期各项工作的基础上，继续贯彻落实国家创新驱动发展战略，深化药品审评审批制度改革，持之以恒通过制度创新促进药物研发创新，坚定不移保障人民群众的健康需求，全力以赴服务科创中心建设，助推生物医药产业高质量发展。