羟氯喹在非疟疾疾病中的应用及研究进展

袁新科 周璐婷 黄映红

长沙市第一医院肾内科（长沙410005）

由于弱碱性的羟氯喹进入细胞后聚积于溶酶体的酸性囊泡中，通过溶酶体内pH 值的升高，血红蛋白溶解酶的释放被抑制，从而影响血红蛋白溶解水平，干扰疟原虫的生长，最初被用于疟疾的治疗。随后抗疟药物被发现对风湿疾病患者的关节和皮肤症状亦有改善作用［1-2］，1955年羟氯喹被引入，主要是通过免疫调节作用以及免疫抑制、抗炎和光保护而发挥抗风湿作用［2］。因其具有更高的临床效率和耐受性，已被广泛应用于风湿疾病，并被国际指南推荐为基础用药。近年来，羟氯喹已在临床多个疾病中有所应用。

1 羟氯喹与风湿疾病

羟氯喹用于治疗系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）已得到广泛认知，作用机制包括：通过阻断抗原呈递、抑制促炎症细胞因子和前列腺素合成、抑制TLR 信号传导、阻断DNA 与DNA 抗体的反应而发挥免疫抑制作用［3］。羟氯喹除可以改善SLE 皮疹、关节痛等临床症状外，还可以改善SLE 脱发，减少感染和血栓形成风险，改善心脏情况，有助于狼疮性肾炎的缓解，减少多脏器损伤，改善SLE 的长期生存率。持续羟氯喹治疗对预防孕期狼疮复发也有重要作用［4-6］。

羟氯喹在类风湿关节炎（rheumatoid Arthritis，RA）的长期治疗中发挥着重要作用。羟氯喹可用作患有轻度疾病活动度的免疫调节剂，或患有中度疾病活动度的辅助治疗，包括那些具有严重全身表现的患者［7］。队列分析结果表明使用羟氯喹的RA 发病率显著降低，可以延缓侵蚀性关节炎的进展［8］。除了SLE和RA外，羟氯喹还在其他风湿病有所应用，其中突出的是干燥综合征和银屑病等。但是，具体的益处尚不明确。最近一项关于干燥综合征的荟萃分析显示，有效数据的异质性难以确保高质量的研究结果［9］。此外，由于皮肤状况恶化的倾向，羟氯喹在银屑病的经验很大程度上局限于那些可能并存狼疮样综合征的患者［10］。总之，当前可用数据表明，羟氯喹主要应用在治疗SLE 和RA 中。

2 羟氯喹与心血管疾病

近几十年的研究证明：羟氯喹可以降低风湿疾病的心血管事件发生、心血管病死亡率及全因死亡率。大量数据支持动脉粥样硬化主要是炎症疾病，并且系统性炎症明显加重了动脉粥样硬化，导致这类患者心血管的负担加重［11-12］。与风湿疾病适应证相似，心血管的受益来源于免疫系统的多重效应机制。由于羟氯喹是TLR-9 途径的抑制剂，可以阻止巨噬细胞转化为泡沫细胞。其对溶酶体的作用，可以干扰下游因子Th-1 的激活及炎性前细胞因子释放，从而在抗动脉粥样硬化中起重要作用。羟氯喹对NF-κB 的影响，进一步减少了IL-1，IL-6，TNFα和IFNγ等促炎细胞因子的释放，减少了组织损伤［13-16］。

最近，SHUKLA 等［17］进一步在多种动物模型中，包括代谢综合征，糖尿病，高脂血症和慢性肾脏病，证明了羟氯喹在动物体内具有直接的抗动脉粥样硬化和血管保护作用。RAZANI 等［18］发现，这些抗动脉粥样硬化的功效主要通过细胞依赖的p53 效应机制发生。其次，体外研究还表明羟氯喹可增加内皮型NO 合酶，从而改善NO 的释放，改善血管内皮功能和血管紧张度，抑制动脉粥样硬化［19］。另外，有研究表明羟氯喹可导致LDL 和甘油三酯水平降低，HDL 水平增加，改善动脉粥样硬化［20］。

从临床角度看，羟氯喹在心血管疾病中的有益作用主要来自对SLE 和RA 队列研究分析［21］。羟氯喹的长期使用，不仅显著减少全因死亡率，也降低了心血管事件及其病死率。最近两个单独的RCT 研究，发现羟氯喹在高脂血症和糖尿病的辅助治疗，比常规单独应用他汀药物和血糖控制，能更加有效降低LDL 和HbA1c 水平［22-23］。

3 羟氯喹与肾脏疾病

已有少量研究表明抗疟药对肾脏的影响，羟氯喹已用于多种增殖肾小球肾炎，但这种使用很大程度上来自狼疮性肾炎的临床获益的科学证据。

肾小球系膜细胞来自单核细胞/巨噬细胞系，在原发性肾小球疾病的自身免疫损害和发展中起着重要作用。羟氯喹通过影响自身免疫过程，包括自身肽识别和抗原呈递，以及抑制下游毒性细胞因子与Th-1 型细胞免疫响应，起到调节免疫作用。近年来，相关研究主要集中在羟氯喹在IgA 肾病应用的病理生理方面。TLR-9 途径的激活可以影响IgA 肾病，羟氯喹是该途径的有效抑制剂，能够显著减少IgA 肾病中蛋白尿［24］。还有研究者提出羟氯喹能改善内皮细胞功能，从而降低高血压和肾小球肥大［19］。体外和体内研究均表明羟氯喹可以抑制多种细胞因子的产生，LIU 等［25］发现羟氯喹可能通过减少细胞因子的产生，从而抑制Gd-IgA1 的合成。也有可能通过抑制系膜细胞激活，缓解引起的各种细胞因子炎症级联反应，从而减弱足细胞和肾小管损伤，达到改善IgA 肾病预后的价值。

许多队列研究共同表明羟氯喹能改善自身免疫性疾病（例如SLE 和RA）患者的预后。在没有肾脏受累的SLE 患者中，降低了狼疮性肾炎的发生，并降低了不良肾脏预后的发生率，包括SLE 和RA 患者进展至终末期肾脏病。SHUKLA 等［17］研究旨在了解在阻断肾脏疾病的进展中，羟氯喹是否是直接作用者，LIU 等［25］研究表明，大量使用羟氯喹能降低IgA 肾病的蛋白尿，但最终的疗效，尤其是在硬性终点方面结果仍不确定，期待进一步的临床研究结果。

4 羟氯喹与肿瘤

越来越多的研究支持羟氯喹对肿瘤有重要辅助治疗作用。与风湿疾病类似，研究人员在50年前偶然发现，羟氯喹被广泛用于控制疟疾的北非国家中，伯基特淋巴瘤的发病率显著下降。这些观察结果在推进进一步的研究中至关重要，从那时起，羟氯喹已在包括胶质瘤在内的许多肿瘤中如乳腺癌，转移癌，多发性骨髓瘤，淋巴瘤，头颈癌和胃肠道癌症进行了相关研究［26］。

羟氯喹在风湿疾病、心血管疾病和慢性肾脏病的关键作用是其同时具有免疫调节作用和抗炎特性。关于羟氯喹的抗肿瘤作用，广泛接受的观点是自噬抑制，促进对肿瘤的放射致敏作用。SHI 等［27］回顾性分析显示，羟基氯喹与化疗或放射治疗结合可增强抗肿瘤作用，羟基氯喹治疗视网膜病变使用率高达7.5%。最近的研究表明羟氯喹抗肿瘤作用可能与其自噬抑制作用无关，可能通过自噬相关途径抑制胆固醇的生物合成从而诱导细胞凋亡［28］。有证据表明羟氯喹可以通过多种途径影响细胞代谢，例如抑制糖异生，线粒体代谢和氨基酸代谢。激活p53 是控制细胞存活和细胞凋亡的关键节点，虽然已经发现羟氯喹可以诱导p53 依赖性肿瘤细胞凋亡，但其确切机制仍不清楚［29］。相比其他非肿瘤用途，肿瘤治疗对羟氯喹的剂量要求有很大不同。特别由于其具有高生物利用度和长消除半衰期，可能对胃肠道，血液动力学和心脏副作用将大大增加。因此，近年来有基于纳米颗粒的针对性递送方法，以增强药物精准递送至所需组织，减轻潜在的毒性。

5 羟氯喹与皮肤病和感染

已有大量研究羟氯喹在皮肤病的应用，其主要通过在巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞内的溶酶体作用及改变CD4+T 细胞的抗原表达而发挥作用。近年来儿童关节炎与风湿病研究联盟建议：由于与甲氨蝶呤、激素等免疫抑制剂相比，羟氯喹不良反应较小，以皮肤表现为主的青少年皮肌炎患者一线治疗推荐羟氯喹。FDA 已批准羟氯喹治疗盘状狼疮，小型临床研究也表现出对卟啉病的阳性获益，可能与羟氯喹减少紫外线诱发反应的日光保护作用有关［30-31］。

由于氯喹的免疫学特性，在许多细菌，病毒和寄生虫感染如Q 热，基孔肯雅热，贾第鞭毛虫病，阿米巴病，埃博拉病毒和HIV-1 感染均有相关研究。氯喹作为一种良好的自噬抑制剂，可以通过影响自噬反应从而干扰病毒的感染和复制。体内研究证明，应用其可有效抑制禽流感H5N1 鼠肺中的自噬作用，减轻肺泡上皮损伤。另外体内外研究证明，其能改变HIV-1 gp120 包膜的糖基化模式，抑制CD4+T 细胞内HIV 病毒的复制［32］。

6 氯喹/羟氯喹与冠状病毒

冠状病毒属是一类具有包膜的单股正链RNA病毒。目前临床研究表明，尚未有针对冠状病毒的特效药物。既往研究发现氯喹在细胞水平上具有抗严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）活性。其能够抑制SARS-CoV 诱导的Vero E6 细胞系中病毒复制，且其抗病毒活性能持续至感染5 h后，且无明显下降。另外其可使Vero E6 细胞表面血管紧张素转化酶2（ACE2）受体的末端糖基化减少，干扰SARS-CoV 与ACE2 受体结合，抑制病毒的复制［33］。Science China Life Sciences 新近在线发表论文，通过生物学分析发现新型冠状病毒（SARSCoV-2）刺突（S）蛋白与SARS-CoV 的S 蛋白结构相似，也能通过S 蛋白与宿主细胞表面ACE2 受体结合，从而感染宿主的上皮细胞［34］。最近氯喹被报道为COVID-19 潜在的抗病毒药物，可能与其通过改变内吞体的pH 值来阻止病毒/细胞融合，以及干扰细胞的糖基化等机制有关。在最新关于SARSCoV-2的体外研究中，发现氯喹可以高度有效抑制病毒复制。氯喹口服后广泛分布在整个身体（包括肺）中。除了其抗病毒活性外，氯喹还具有免疫调节活性，可以协同增强其体内抗病毒作用。氯喹经济便宜，是使用了70 多年的安全药物，并证明对多种疾病有效，因此我国由钟南山院士领衔的专家组建议应该对患有COVID-19 的患者进行氯喹治疗，对确诊为COVID-19轻型、普通型和重型患者，排除氯喹使用禁忌后，建议使用磷酸氯喹片每次500 mg，2 次/d，疗程10 d，并评估其安全性和有效性［35］。

随着COVID-19 研究的不断深入，更多的临床研究结果逐渐浮出水面。《英国医学杂志》（BMJ）最新发表了上海瑞金医院牵头的随机对照试验结果。在我国16 家COVID-19 定点医院开展的临床试验表明：在轻中症患者中，服用羟氯喹没有比标准治疗加快病毒清除。这是在中国首个评估羟氯喹治疗新冠病毒感染的随机对照试验。但参与本研究150 例患者中较多处于疾病后期，症状出现到随机试验的平均时间为16.6 d［36］。BMJ同日发表的研究中，还有一项来自法国团队的观察性研究，对181 例患者分析表明，不支持将羟氯喹用于需要氧疗的COVID-19 住院患者［37］。《新英格兰医学杂志》（NEJM）近日发表了纽约市一家大型医疗中心1 376 例COVID-19 住院患者的数据（排除24 h 内即插管、死亡或出院的情况）。经统计分析，羟氯喹治疗与患者插管或死亡风险降低没有显著关联［38］。同时，《美国医学会杂志》（JAMA）也发表了纽约州25 家医院随机抽样共1 438 例确诊患者的回顾性队列研究，发现无论是羟氯喹，还是阿奇霉素，或两者联用，都没有改善院内病死率［39］。因此，从现有研究来看，氯喹/羟氯喹治疗COVID-19 的有效性似乎并不理想。但至今我们仍没有一种治疗COVID-19的特效疗法，无论结果如何，候选药物在临床试验和高质量研究中的表现都值得进一步期待。全球更大规模针对羟氯喹的临床试验仍在进行中。羟氯喹的生产商也正在入组440 例COVID-19 住院患者，分3 组进行对照治疗，采取随机、设盲、安慰剂对照的严格设计标准，其中一组单用羟氯喹，一组羟氯喹与阿奇霉素联合使用，另一组为安慰剂对照，更多的临床研究结果拭目以待。

7 羟氯喹的安全性

羟氯喹是较安全的抗风湿药物之一，极少发生严重不良反应。由于其水溶性，通常口服给药，胃肠道可以近乎完全的吸收，具有约75%的生物利用度。常见的不良反应包括胃肠道，如恶心，呕吐，腹泻，厌食等，可予减半剂量或停药观察，待症状缓解后仍可恢复原剂量。另一种重要的不良反应是视网膜病变，也是限制该药长期使用的主要因素。视网膜病变的发生率与累积剂量和疗程正相关。最近分析的大临床数据库显示，以4～5 mg/（kg·d）的剂量服用10年，视网膜病变的风险低于2%［40］。新近光学相关断层扫描技术已经提高了视网膜病理早期细微变化检测能力，例如中央凹感光体外侧部分变薄，增厚视网膜色素上皮的脱落和黄斑丧失神经节细胞-内部丛状层等［41］。美国眼科学院最近修订了其准则，建议长期使用羟氯喹疗法的日剂量少于5 mg/（kg·d），并推荐了眼底检查基线，以排除先前存在的黄斑病变。年度自动视力筛查和视网膜检查适用于治疗超过5年的患者，即使为可接受的剂量且没有伴随的危险因素。

8 小结与展望

在过去的几十年中，羟氯喹已经被证明对多种风湿疾病，心血管疾病，皮肤病有益，越来越多的证据支持其在肿瘤学，艾滋病毒感染和慢性肾脏病，以及传染性极强的SARS-CoV-2 所致的COVID-19 治疗潜力，虽然目前还无大样本临床证据支持羟氯喹对SARS-CoV-2 治疗一定有效，但作为免疫调节剂，在对抗病毒、缓解症状、逆转重症化率、缩短病程等有其独特作用机制。随着药物剂量使用的不断探索和规范，药物相关副反应的早期预防，我们将继续关注更多科学证据的揭晓。这个曾经抗疟的经典药物将在这些新的领域中日益扩大临床治疗作用，方兴未艾，造福人类。