中国乳腺癌筛查现状

商木岩 郭 帅综述 张 强 朴浩哲审校

乳腺癌为中国女性恶性肿瘤发病率及死亡率之首。早发现，早诊断，早治疗对提升乳腺癌患者生存有重要意义。但我国乳腺癌筛查开展较晚，且我国女性乳腺特点与发病特征和欧美国家女性有较大差异，不能直接套用国外相关指南。因此本文就国内外乳腺癌筛查手段比较以及筛查对乳腺癌患者生存的提升展开综述，探讨适合于我国女性的乳腺癌筛查方式以及科普方法。

1 中国女性乳腺癌发病特点

2018年全球癌症统计数据表明新诊断出的女性乳腺癌病例将达到210万左右，几乎占全部女性病例的1/4，发病率约占所有肿瘤16%，而其相关死亡率位居女性恶性肿瘤之首[1]。在我国，乳腺癌仍是女性发病率最高的恶性肿瘤，2014年女性乳腺癌新发病例约27.89万人次，占女性全部恶性肿瘤发病的16.51%，城市地区女性乳腺癌新发病例数约18.46万，位居城市地区女性恶性肿瘤发病的首位;农村地区女性乳腺癌新发病例约9.43万例，位居农村地区女性恶性肿瘤发病的第2位[2]。分年龄段来看，全国女性乳腺癌发病率在20岁之前处于较低水平，此后随年龄增加迅速上升，并于55岁年龄组达到高峰(发病率为94.12/10万)，而后随年龄增长持续下降，各个年龄段的乳腺癌相关死亡率趋势与发病率相似[3]。值得注意的是，我国乳腺癌临床诊断分期较晚，Ⅱ期占大多数，而且乳腺癌的发病高峰年龄与西方国家2个发病高峰(60～64和≥80岁) 相比存在差异[4]，其发病更趋于年轻化，因此我国应积极开展乳腺癌筛查项目，并且重点筛查人群应该为年轻女性。

2 中国女性乳腺特征

乳腺密度是由乳房在X线照片上的呈现形式所判定的，其反映乳腺上皮组织和基质组织所占的比例。美国大学放射学(American College of Radiology，ACR)乳腺成像报告和数据系统(Breast Imaging Reporting and Data System)将乳腺的密度分为4种类型，全脂肪型(A型)、少腺体型(B型)、多腺体型(C型)、极度致密性(D型)，其中C型与D型被定义为致密性腺体。在美国，大约有2760万(43%)40～74岁的女性乳房致密，其中大多数被归类为C类，而相对于美国女性来说，亚洲女性拥有更高的乳房密度。目前国际上关于乳房密度和种族的研究仍然较少，中国的一项关于乳腺密度的研究，比较了45～64岁年龄段中国女性与美国女性乳腺密度的差异，该研究显示在中国人，白人，亚裔和非裔人群中，致密性乳房(BI-RADS C型和D型)所占比例分别为49.49%，48.77%，61.66%，46.15%。基于年龄因素进行分层提示：中国女性的乳房密度仅在50岁以下的女性中高于美国女性。进一步对种族进行比较提示中国50岁以下女性的乳房密度明显高于白人[5]。可见中国年轻女性其乳房腺体的特点之一为致密性腺体，致密性腺体降低了钼靶检测的灵敏度及特异度，且是乳腺癌发生的独立危险因素。乳腺癌的监测联盟(Breast Cancer Surveillance Consortium，BCSC)对1 169 248位女性分析表明致密性乳房的女性患乳腺癌的相对风险随年龄增长逐渐增加。综上所述，对于中国女性乳腺癌的筛查应该更加全面，需要辅以乳腺钼靶以外的其他影像学检查包括乳腺超声、乳腺核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、以及数字乳腺断层摄影(digital breast tomosynthesis，DBT)等。

3 国际上乳腺癌筛查手段

众所周知，目前乳腺癌筛查的目标是发现仍可治愈的癌症(即较小且淋巴结阴性)，以降低乳腺癌特异性死亡率。美国国立综合癌症网络指南(2018.V3)(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology，NCCN)推荐年龄≥25，<40岁的女性每1～3年接受一次临床手诊，年龄≥40岁的女性每年接受一次钼靶检查，以及必要时接受数字乳腺断层摄影。而对于具有高危因素的女性，指南推荐每6～12个月接受一次临床手诊，30岁后应尽早进行每年一次的钼靶筛查以及25岁以后尽早进行MRI筛查，必要时进行数字乳腺断层摄影。

3.1 乳腺钼靶

自20世纪80年代筛查性乳房钼靶在美国普及以来，美国女性乳腺癌死亡率稳步下降，其原因是通过乳腺钼靶检查可做到早期发现、早期诊断以及早期治疗。乳腺钼靶检测第一项发起的随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)-健康保险计划(Health Insurance Plan，HIP)试验，该研究发现钼靶筛查组乳腺癌死亡风险下降了22%，奠定了钼靶检查在乳腺癌筛查中的重要地位。随后瑞典的两项RCTs(The Swedish Two-County试验，Malmo试验)经过30年的随访提示钼靶筛查组的乳腺癌死亡率分别下降了27%～30%和22%。爱丁堡试验的早期结果提示钼靶筛查组与对照组的乳腺癌相关死亡率无明显差异，经过长期随访后，钼靶筛查组的乳腺癌相关死亡率也明显降低，并具有统计学意义[6]。但加拿大国民乳腺癌普查研究-Ⅰ(National Breast Screening Study-Ⅰ，NBSS-Ⅰ)试验经过16年的随访得出了相反的结论[7]，钼靶筛查组乳腺癌相关死亡率较对照组高7%。目前有以下几种解释，其中包括初始设计问题(所有志愿者在分组之前都进行一次高质量的临床检查)、随机分组的问题、乳腺X片摄影检查质量的问题等。

综合各项RCT试验资料，按年龄分组分析，Hendrick等发现，40～49岁年龄组乳腺癌死亡率下降约18%(RR=0.82，95%CI=0.71～0.95)，有统计学意义。瑞典的5个RCTs的荟萃分析(排除了HIP，爱丁堡及NBSS试验)结果显示，对于40～49岁年龄组，研究组较对照组死亡率下降约29%(RR=0.71，95%CI=0.57～0.89)。荟萃分析数据还显示，对于研究组来说，40岁组与≥50岁组的死亡率下降程度是相似的。综上所述，钼靶检查已经成为美国以及欧洲国家乳房筛查的主要形式。

3.2 乳腺全域数字乳房X线摄影

数字乳房X线断层成像(DBT)是一种数字化乳房成像技术，它是由X射线源在乳房上方移动时获得的一系列低剂量图像构成的，减少了乳腺组织重叠的影响。消除组织重叠增加了病变的显著性，同时减少了组织累加造成的假阳性。两项主要的前瞻性临床试验对单独使用全域数字乳房X线摄影(full-field digital mammography，FFDM)和FFDM与DBT结合筛查进行了比较。在Oslo Tomosynthesis筛查试验中，加入DBT检查可使侵袭性癌症检出率提高40%，假阳性降低15%[8]。意大利(STORM)试验发现通过乳房X线断层扫描，癌症检出率从5.3/1000提高到8.1/1000，同时召回率降低了17%[9]。美国的一项回顾性研究结果显示，与单独使用FFDM相比，FFDM与DBT结合筛查能够使癌症检出率上升29%，同时召回率下降15%[10]。但DBT生成的图像较多，不仅增加了放射科医生工作量，而且增加了解读的时间。此外，DBT本质上仍然是一种乳房钼靶技术，在此基础上，乳腺组织致密的女性由于缺乏软组织对比，导致对乳腺癌检测率的提升非常有限。

3.3 乳腺超声

自20世纪80年代以来，超声作为一种辅助筛查手段在检测乳腺癌方面显示出了一定的优势。与单独应用筛查性乳房钼靶检查相比，超声筛查结合乳房X光检查可以增加乳腺癌额外检出率，同时会使间断性癌症(乳房X线筛查阴性1年内出现的乳腺癌)的发病率减半。但超声筛查会增加召回率并且需要额外的病理检查[11]。补充乳腺超声筛查的乳腺癌额外检出率保持在2.3/1000～3.7/1000。在最近的一项荟萃分析中，补充超声筛查显示阳性预测值为2%～8%，乳腺癌额外检出率为4.4/1000，召回率为14%。但致密性乳腺同样会使超声筛查效能下降，进而增加了病理检查的比例。

3.4 乳腺MRI

乳腺核磁共振成像对乳腺癌的检测敏感性较高，能够达到90%。即使是对高级别和非高级别DCIS的检测，其灵敏度也能够分别达到98%和85%[12]。几项前瞻性的研究结果显示，乳腺核磁成像筛查比临床乳腺手诊、乳房钼靶、超声以及乳房钼靶联合超声都更加敏感[13]。磁共振成像的癌症检出率为14/1000～30/1000例高危女性，并且高达31%到52%的MRI检测出的乳腺癌仅在MR成像[14]。另外有研究显示对致密性乳房和乳腺癌高危女性进行了超声筛查和乳房钼靶检查后，加入MRI，癌症检出率从11.4/1000例增加至26.1/1000例(MRI额外检出率为14.7/1000)。MRI的筛查也导致间断性乳腺癌的发生率接近于零[15]。尽管MRI筛查有较大的获益，但花费较高，筛查较为复杂，因此即使是具有乳腺癌高危因素的女性接受乳腺MRI筛查的比例也仅有20%。

3.5 乳腺Abbreviated-MRI

由于MRI检测时间较长，有研究者提出了一种精简的对比增强方法，即Abbreviated MRI(AB-MRI)，其采用检测可疑强化病灶所需的最小序列数。2014年，Kuhl等[16]报道了一项回顾性研究，仅使用AB-MRI图像，癌症检出率就可达到18.1/1000例。所有侵袭性肿瘤均小于1.0 cm。Choi等[17]又对具有中等乳腺癌发病风险的女性进行了前瞻性的AB-MRI筛查研究，用传统的筛查方法未发现乳腺癌的人群中，使用AB-MRI筛查，乳腺癌检出率为15.1/1000例女性。肿瘤大多数为T1浸润性癌症，90%以上为淋巴结阴性。此外，接受数轮核磁共振检查的女性的间隔乳腺癌发生率为零。在研究结束后的前三年内，AB-MRI检测阴性的人群采用乳房钼靶或超声均未检测到乳腺癌，证明了AB-MRI可能与MRI筛查效能类似，并同样可用于鉴别乳腺肿物的良恶性。AB-MRI的特异性和阳性预测值与MRI相近(94.3% vs 93.9%，24.8% vs 23.4%)[16]。AB-MRI的平均采集时间为3 min，与普通MRI所需17 min相比，大大缩短了筛查时间，显著增加了筛查效率，AB-MRI可以作为MRI的替代技术来进行乳腺癌的筛查。

4 中国乳腺癌筛查模式

中国抗癌协会(乳腺癌专业委员会)推出的2017版乳腺癌诊治指南与规范推荐女性开始接受机会性筛查的年龄为40岁，而具有高危因素的女性可于40岁前接受筛查。群体性筛查的适宜年龄尚未确定，无大型试验证据支持。指南不建议对20～39岁未具有明显高危因素以及临床体检正常的女性进行筛查。对于40～69岁的女性，推荐每1～2年一次的钼靶筛查，致密性乳腺推荐与超声联合筛查。对于70岁以上的女性，指南推荐每2年一次钼靶筛查。对于具有高危因素的女性，必要时应用MRI筛查。国外指南和国内指南相比更注重临床手诊以及数字乳腺断层摄影，国内则更注重于超声筛查，这可能是由于中国女性乳腺以及乳腺癌发病特点和西方女性之间存在显著差异[18]。与西方女性相比，中国女性致密型乳腺所占比例高且发病年龄较小，因此 中国女性采用乳腺钼靶筛查敏感度较差。西方的钼靶筛查研究结果可能并不适用于中国女性。我国乳腺癌筛查起步较晚，未进行过大规模的随机对照试验，用于筛查的方法仍需要进一步探究。2005年我国政府计划对10万女性进行乳腺X线和超声筛查，但2年后因为缺乏资金及筛查结果不理想而提前终止。2008～2009年原卫生部开展了以城市妇女为主乳腺癌筛查项目，包含全国30个省份。2009～2011年国家启动了针对农村妇女的乳腺癌筛查项目，并纳入国家重大公共卫生项目。

在此之前，上海的研究人员于上世纪90年代进行了乳腺自我检查的研究，纳入了207660名纺织女工，随机分为自检组与对照组，各组均接受乳腺钼靶检查。自检组发现了更多的乳腺良性疾病，而2组发现的乳腺癌例数相似。并且通过5年的随访，2组的乳腺癌相关死亡率相同，均为1%[19]。虽然自检组未取得生存获益，但检出了更多的小体积乳腺癌及腋下淋巴结，使就诊的患者分期更早，表明自检仍具有一定的优势。同时该研究影响因素较多，例如受训的效果，能否长期坚持自检等，仍需要进一步的探究。

1993～1995年，香港进行了乳腺癌临床体检联合钼靶检查的筛查项目[20]，纳入了年龄在40～70岁的13033名女性，其中8504人接受了钼靶筛查。该项目一共筛出了42例乳腺癌，包括16例不可触及的乳腺癌。而有4例可触及乳腺癌被钼靶检查漏诊。在40～49岁年龄组，乳腺癌检出率为4.61/1000例，在>50岁年龄组，检出率为6.46/1000例。该研究结果提示钼靶筛查可能在年轻人群中敏感度较低，临床体检联合钼靶检查更加适合年轻女性的乳腺癌筛查。

荣磊等纳入34825例深圳女性，结果提示与应用单一方法进行筛查相比，乳腺钼靶及超声联合检查的诊断准确率显著提高，所以可以考虑将超声应用于乳腺癌的筛查中，尤其是对年轻女性的筛查。2009～2011年，一项针对农村女性的两癌(宫颈癌和乳腺癌)筛查项目发现了306例乳腺癌患者，Wang等[21]回顾性比较了该项目中乳腺X线摄影和超声检查的敏感性，结果显示乳腺超声检查敏感性在以下人群中显著高于乳房X线检查，即绝经前女性，<55岁女性，乳房密度高(BI-RADS，C型和D型)的女性和乳腺较小的女性。年龄对乳腺X线的敏感性有显著影响(>55岁组的敏感度是≤45岁的6.39倍)，但年龄对超声检查无明显影响。乳腺密度和体积对乳腺X线和超声检查的敏感性也均无显著影响。该研究结果提示在年轻的中国女性中，超声检查比乳房X光检查对乳腺癌的诊断更加敏感，特别是在那些乳房密度高、体积相对较小的女性中。

而Ohuchi等[22]研究指出，60%的亚洲女性在40～49岁为致密型乳腺，辅助超声检查可以发现早期的乳腺癌变。日本的一项回顾研究纳入了18 539名女性，进行了单纯临床体检对比临床体检联合超声的乳腺癌筛查，结果显示临床体检联合超声发现了更多的乳腺癌(22例 vs 5例)，而且超声检查发现的乳腺癌病患50%为50岁以下，13例(59.1%)为早期乳腺癌。以上研究均表明辅助超声检查可能在中国女性的乳腺癌筛查中有较高的敏感度，并且其价格较低，易于推广。

Li等[23]的研究纳入了接受DBT筛查的1837名中国女性，结果显示DBT乳腺癌检出的敏感度较高，早期癌所占比例较大，提示DBT可能适用于我国女性乳腺癌的筛查.但目前缺乏大规模临床研究，其在女性乳腺癌筛查中的价值尚不明确。

我国乳腺MRI并未用于乳腺癌筛查，可能由于其检查费用高、用时较长且设备尚未普及。台湾的一项回顾性研究[24]纳入了3586名接受MRI联合超声筛查的无症状女性，结果显示总体癌症检出率为47/3586例，其中27例为早期乳腺癌，超过一半(22/35，63%)患有侵袭性乳腺癌的女性年龄小于50岁，41～50岁年龄段的女性有最高的癌症检出率(1.97%)。MRI和超声联合筛查能够有效针对我国女性乳腺癌的发病特点。还有研究提出乳腺MRI筛查可用于乳腺癌高危人群，例如乳腺癌相关基因突变、既往 在 10～30 岁时接受过胸部放射治疗或乳腺癌风 险 评 估 模 型 提 示 终 生 患 癌 风 险 20%～25%及以上。以上研究结果对我国乳腺癌筛查具有一定的参考价值。

除此之外，我国女性接受乳腺癌筛查的比例偏低。2010年一项针对中国53513名女性的调查显示，机会性乳腺癌筛查比例仅为21.7%，而美国女性接受以钼靶检查为基础的乳腺癌筛查率可达68.5%[25]。原因中很大一部分为我国女性对乳腺癌的认知程度以及筛查意识较差。林波等[26]对高校的女大学生调查分析，大多数女生未意识到乳腺癌的高发性，对乳腺癌存在恐惧心理，羞于谈论与自检。而国外研究发现对乳腺癌认知程度越高其参与筛查意识越强。因此对中国女性来讲，乳腺癌宣教尤为重要，我们可以通过社区宣讲、宣传手册、视频、电视媒体及公众号等形式向女性介绍乳房自检方法、乳腺常见疾病的表现形式、乳腺癌的高危因素以及筛查时间、筛查方式的选择等，提高其防癌意识和主动参与筛查的意愿。

综上所述，中国女性乳腺癌有快速增长及年轻化趋势，单纯增加钼靶筛查可能并不适合中国乳腺癌筛查。临床体检联合超声检查在致密性乳腺筛查中具有一定的优势，而对于非致密性腺体，钼靶检查具有更高的敏感度。目前，乳腺MRI检查仍是乳腺癌筛查中最准确的检查方式，结合我国国情尚未应用于乳腺癌筛查中，其能否为中国女性带来生存获益仍需要大样本临床研究。除此之外，乳腺癌宣教具有重要意义，应积极推广。