关于COL3A1 基因的研究进展

2020-12-27胡琦姜洪伟

世界最新医学信息文摘 2020年58期

胡琦，姜洪伟

（1.内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特；2. 内蒙古人民医院，内蒙古呼和浩特）

0 引言

虽然目前的医疗水平对很多疾病还没有完全攻克，但是目前很多的医生和学者从致病基因的角度入手，对很多疾病的发生发展有了更进一步的了解，一些疾病通过基因的角度被人们所重新认识。COL3A1 基因为一种胶原基因，尽管现在对于该基因的研究还只是冰山一角，但也有研究已经证实了COL3A1 基因与结肠癌、膀胱癌、食管癌、黑色素瘤等多种肿瘤以及血管相关疾病的发生及以后有关。

1 COL3A1 基因概述

COL3A1 基因是一种胶原基因，当前已知的胶原蛋白一共有29 种，主要分为基底膜型和间质型两大类。基底膜型胶原可通过产生血管生成抑制因子抑制肿瘤新生血管的形成[1]，而间质型胶原则可通过促进上皮间质转化的方式，诱发肿瘤细胞的侵袭及转移[2]。它是中空器官的主要结构成分，如大血管、子宫和肠。胶原的其他功能还包括与血小板在血凝级联中的相互作用，它也是伤口愈合中的一个重要的信号分子[3]。

COL3A1 基因为间质型胶原基因，编码胶原蛋白的α-1(III)链，又称III 型胶原蛋白的α-1 链，主要存在于细胞外基质中[3]，由细胞作为前原胶原合成，在人体内皮肤、血管内膜、肌肉等结缔组织中含量丰富。COL3A1 基因全长约 44 kb，有 52个外显子，位于人2 号染色体q24.3 ～ q3区域。COL3A1 基因存在明显的多态性，具有多种等位基因[4]。Ⅲ型胶原缺乏会导致机体内与结缔组织相关的结构穿孔、撕裂、折断甚至破碎，细胞外基质蛋白合成和降解的失衡，从而可以导致一些血管相关疾病，严重影响患者的生存率。

2 COL3A1 基因与疾病

2.1 COL3A1 基因与血管相关疾病的关系

Ehlers-Danlos 综合征是一种遗传性结缔组织疾病，目前COL3A1 可引起Ehlers-Danlos 综合征这个观点已被众多学者[5-7]证实。Ⅲ型胶原作为中空器官的主要结构成分，如大血管、子宫和肠。COL3A1 基因突变可导致血管型Ehlers-Danlos 综合征(vEDS)。这是EDS 最严重的一种形式，因为病人经常因大动脉破裂而突然死亡[3]。但Shalhub Sherene[8]等人通过2000年至2015年vEDS 诊断的多家机构数据进行了横向的回顾性研究，认为并非所有的COL3A1 基因变异都会引起Ehlers-Danlos 综合征，准确的诊断需要进行多方位的评估。ROBERTSON E 等人[9]认为COL3A1 基因还可能是引起胸主动脉瘤的原因之一。

2.2 COL3A1 基因与恶性肿瘤的关系

ZHANG X， LIU H 等[10-11]发现异羟肟酸可以通过下调COL3A1 高表达而降低肺部成纤维细胞的癌变风险。COL3A1 的膜上受体 GPR56 与其相互作用可抑制神经元的移行，并且 GPR56 下调表达可促进黑色素瘤细胞的转移[12-15]。国外还有学者发现一些小分子RNA 可以COL3A1 为直接或间接靶点来调控并参与一些疾病的发生发展过程，QIU F[16]等人发现mir-29 a/b 可以以 COL3A1为直接靶点来促进鼻咽癌肿瘤的迁移及侵袭。此外，LUNA C[17]等人通过一系列生物信息学方法发现mir-29 b 可负调控参与细胞外基质（ECM）合成。他们发现在慢性氧化应激条件下，miR-29b 的下调可能导致几个ECM基因的表达增加，其中包括了COL3A1 基因；并且认为氧化应激诱导的ECM 在小梁网细胞（TM）中的沉积是青光眼眼压升高的相关因素。SUB[18]等学者通过生物信息学实验证实了胶原蛋白III 型是let-7d 的直接靶基因，let-7d 至少可以通过靶向COL3A1 部分抑制肾细胞癌的生长、转移和肿瘤巨噬细胞浸润。我国学者王颉[19]使用免疫印迹（Western blot）法检测COL3A1 的蛋白质表达水平及Akt/m TOR 通路蛋白质水平的变化，发现与配对的正常组织相比，结肠癌中COL3A1 的转录水平明显增高，且转录水平随肿瘤恶化程度的增高而增加，表明COL3A1 在结直肠癌中发挥促肿瘤生长的作用。Wang Xiao-Qing[20]等用组织芯片免疫组化分析(n=90)表明，与正常组织相比，结直肠癌上皮细胞而非基质细胞中COL3A1 显著上调。Hanley Christopher J 等[21]利用多光子激光扫描显微镜和二次谐波发电来识别改变的胶原纤维结构内的肿瘤基质，发现在食道和结肠直肠癌中，拉长的胶原纤维与较差的临床结果显著相关。Becky K[22]发现Col3 通过调节基质组织，包括纤维胶原和肌成纤维细胞的密度和排列，而抑制了乳腺癌微环境的前致癌作用。Yuan Lushun 等学者[23]通过共表达分析，发现COL3A1 与膀胱癌的进展和预后相关，这可能与通过调控MAPK 信号通路导致预后不良有关。Engqvist Hanna[24]等人使用免疫组织化学染色法检测了29 组与卵巢癌相关的基因，并使用 Kaplan-Meier 生存分析，发现COL3A1 表达与上皮性卵巢癌患者的总生存期缩短相关。

2.3 COL3A1 基因与其他疾病的关系

近年来关于盆腔器官脱垂与COL3A1 基因多态性之间的相关性存在争论，III 型胶原的遗传变异可能破坏女性盆底的支持结构，从而有利于盆腔器官脱垂。但Teixeira Fernando Henrique[25]等人通过聚合酶链反应扩增了包括rs1800255 多态性在内的DNA，用AluI 限制性内切酶进行酶切以区分G 和A 的变异。发现COL3A1 基因中单核苷酸多态性G / A rs1800255 编码区与盆腔器官脱垂无关，不是引起盆腔脏器脱垂的危险因素。杨夏楠[26]等人对盆腔器官脱垂与COL3A1 基因多态性做了Mate分析，结果显示二者之间无明显相关性。Samokhin Andriy O[27]等学者通过生物信息学分析认为NEDD9 可以增加COL3A1 基因的表达，从而引起致病性血管纤维化的关键的醛调节节点的上调，进而引起肺动脉高压。Wang Ruizhe[28]等通过生物信息学分析发现长链非编码RNA DNM3OS 可以通过下调COL3A1 基因而使TGFβ1 基因的表达增加，从而显著调节前列腺基质细胞(PrSCs)，引起良性前列腺增生。Cortney R[29]等人收集了克罗恩病(CD) 患者的血浆样本，并采用酶联免疫吸附法测定COL3A1 基因的表达，经统计学分析发现在晚期的肠道狭窄克罗恩病患者中，COL3A1 的血浆浓度明显升高，由此认为COL3A1 可引起克罗恩病患者的肠道狭窄。孔月[30]等前期通过高通量二代测序，发现原发性卵巢功能不全（POI）患者卵巢皮质组织中COL3A1 的表达明显低于正常卵巢皮质组织,然后通过RT-PCR 法检测不同卵巢功能储备患者的颗粒细胞中lnc-GULP1-2:1/COL3A1 的相对表达水平。结果显示多囊卵巢综合征（PCOS）患者颗粒细胞中COL3A1 的表达明显高于正常对照组,在卵巢储备功能不良（DOR）患者中的表达水平相对较低。由此认为COL3A1 的表达水平可影响卵巢细胞的功能。