胸腺肿瘤的内科治疗进展

李知衡，许建萍

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，北京 100021

原发（狭义的）胸腺肿瘤是指来源于胸腺上皮细胞的肿瘤，即胸腺上皮肿瘤，包括胸腺瘤和胸腺癌，是少见的原发性纵隔肿瘤，每年的发病率约为0.15/10万[1]，在中国其发病率为0.3/10万，在所有成人恶性肿瘤中的比例仅为1%左右[2]，占纵隔肿瘤的20%，是原发性前纵隔肿瘤中最常见的一种类型。胸腺肿瘤的组织学类型是根据胸腺上皮细胞的发生率和淋巴细胞的比例来划分的，可分为A、AB、B1、B2、B3和C型[3]。依据1985年Muller-Hermelink分型，A型即髓质型胸腺瘤，AB型即混合型胸腺瘤，B型胸腺瘤被分为3个亚型：B1型即皮质为主型胸腺瘤，B2型即皮质型胸腺瘤，B3型即分化好的胸腺癌，C型即分化差的胸腺癌，组织学上C型较其他类型的胸腺肿瘤更具有恶性特征。2015年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）胸腺肿瘤分类将A、AB、B1、B2、B3型归为胸腺瘤，而C型即为胸腺癌。对于可切除的胸腺肿瘤，手术是其主要的治疗手段，接受R0切除的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期胸腺肿瘤患者的10年生存率分别为80%、78%、75%和42%[3]。放射治疗在Ⅲ期或R1～2切除的患者中具有一定作用，而化疗仍然是晚期胸腺肿瘤患者的首选治疗方案。近年来，针对恶性肿瘤分子通路和靶向治疗的研究取得了长足进展，Asao等[4]对1973年至2014年日本国家癌症中心收治的64例胸腺癌患者的临床资料进行了回顾性分析，8例胸腺癌患者接受了多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗，2例患者接受了免疫检查点抑制剂治疗，其中6例接受多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者疾病控制长达6个月，而1例接受免疫检查点抑制剂治疗的患者疾病稳定保持1年以上，提示靶向治疗及免疫治疗在胸腺肿瘤的治疗中发挥了重要作用。本文就胸腺肿瘤的内科治疗进展做一综述，以期为临床实践提供参考。

1 化疗

化疗已经广泛应用于不可切除或者潜在可切除的胸腺瘤或胸腺癌的治疗中。对于潜在可切除的局部晚期、有孤立转移灶或同侧胸膜转移的胸腺肿瘤患者，建议先进行新辅助化疗，然后再进行手术评估。对于不可切除的局部晚期或者有胸腔外转移的胸腺肿瘤患者，则建议姑息性化疗。针对胸腺瘤，首选的一线治疗方案是顺铂+多柔比星+环磷酰胺（CAP）方案，许多研究证实该方案可以获得较好的疗效[5-7]，总缓解率（overall response rate，ORR）约为44%[8]。对于二线治疗方案，2020年第一版美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐培美曲塞、紫杉醇治疗胸腺瘤更有效。Gbolahan等[9]研究了27例既往接受过治疗的晚期胸腺肿瘤患者（其中16例胸腺瘤患者，11例胸腺癌患者，1例患者因退出研究而不可评估疗效），每3周给予500 mg/m2培美曲塞治疗，至不良反应不可耐受或出现疾病进展（progressive disease，PD）。结果显示，2例患者完全缓解（complete response，CR），3例患者部分缓解（partial response，PR），ORR为19.2%。所有患者的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为 10.6个月（胸腺瘤患者为12.1个月，胸腺癌患者为2.9个月），中位总生存期为28.7个月（胸腺瘤患者为46.4个月，胸腺癌患者为9.8个月）。Lemma等[10]对晚期胸腺瘤（n=21）及胸腺癌（n=23）患者进行了一项前瞻性多中心研究，采用卡铂和紫杉醇进行治疗，结果显示，对于胸腺瘤患者，3例CR，6例PR，10例疾病稳定（stable disease，SD），ORR为42.9%（90%CI：24.5%～62.8%）。对于胸腺癌患者，未观察到CR，5例 PR，12例 SD，ORR 为 21.7%（90%CI：9.0%～40.4%）。胸腺瘤和胸腺癌组患者的中位PFS分别为16.7个月（95%CI：7.2～19.8）和5.0个月（95%CI：3.0～8.3）。胸腺癌对化疗药物的敏感性较胸腺瘤差，首选一线治疗方案为卡铂联合紫杉醇，该方案的ORR为22%～36%[11-12]。研究表明，CAP和顺铂+多柔比星+长春新碱+环磷酰胺（ADOC）方案治疗胸腺癌均具有一定疗效，但这些方案较卡铂联合紫杉醇方案的毒性更大[8,13]。

2 靶向治疗

近年来的研究显示，胸腺肿瘤患者基因突变的发生率很高。Wang等[14]分析了47例胸腺癌患者和31例胸腺瘤患者的197个肿瘤相关基因测序结果，发现62%的胸腺癌患者发生了体细胞突变。另有研究对12例胸腺癌组织的409个基因进行测序分析，发现24个基因有25个突变位点，其中包括5个酪氨酸激酶基因[15]。这些研究说明靶向治疗在胸腺肿瘤中具有一定作用，然而，只有少数Ⅱ期临床研究报道了靶向药物对胸腺肿瘤的临床疗效，大多数关于胸腺恶性肿瘤的靶向治疗都是个案报道[16]。

2.1 表皮生长因子受体抑制剂

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是多种肿瘤的关键生长因子，包括肺癌、乳腺癌、结肠癌和头颈癌等。研究显示，EGFR基因扩增在胸腺瘤中占20%，在胸腺癌中占25%，其过表达在胸腺瘤中占23%，在胸腺癌中占67%～100%[17]。EGFR酪氨酸激酶抑制剂类药物主要包括：①小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼；②单克隆抗体西妥昔单抗。

2.1.1 吉非替尼Kurup等[18]报道了吉非替尼治疗晚期胸腺恶性肿瘤的Ⅱ期临床试验结果，在26例既往接受过治疗的胸腺恶性肿瘤患者（19例胸腺瘤患者，7例胸腺癌患者）中，仅1例PR，无CR，14例SD，其中6例患者SD持续超过4个月。3～4级不良事件包括呼吸困难（12%）、疲劳（4%）、贫血/血小板减少症（4%）和心肌梗死（4%）。Nakagiri等[19]报道了1例术后复发的中年女性，虽然免疫组化结果显示肿瘤组织中EGFR呈阳性，但给予吉非替尼治疗3个月后肿瘤未见缩小。经免疫治疗后，患者反复发生肺炎，并死于呼吸衰竭。

2.1.2 厄洛替尼 一些临床研究显示厄洛替尼的疗效有限，但也有个别文献报道了治疗成功的案例。Takahashi等[20]报道了1例43岁女性患者，手术后6年胸腺瘤复发，服用厄洛替尼治疗8周后肿瘤缩小。Brown[21]报道了1例术后复发的老年男性胸腺癌患者，给予患者每日150 mg厄洛替尼治疗，6个月后疗效为PR。

2.1.3 西妥昔单抗 目前针对西妥昔单抗仅有少数病例报道。Farina等[22]报道了1例既往接受过治疗的B2型胸腺瘤患者，该患者在使用西妥昔单抗治疗6周后获得PR。Palmieri等[23]报道了2例既往接受过治疗的胸腺瘤患者，使用西妥昔单抗治疗后，疗效为PR。目前还有一项正在进行的Ⅱ期临床研究（NCT01025089），评估西妥昔单抗联合化疗（顺铂、多柔比星和环磷酰胺）在Ⅲ～ⅣA期胸腺瘤患者新辅助治疗中的作用。

2.2 c-Kit抑制剂

c-Kit原癌基因（c-Kit proto-oncogene，c-Kit）过表达在胸腺瘤中占2%，在胸腺癌中占79%[24]，c-Kit基因突变在胸腺瘤中很少见，但可在10%左右的胸腺癌中观察到[2]。靶向c-Kit的药物主要有伊马替尼、舒尼替尼等。

2.2.1 伊马替尼 伊马替尼是一种蛋白激酶抑制剂，广泛应用于慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤。伊马替尼通过阻断c-Kit的酪氨酸激酶活性发挥作用，导致细胞凋亡和细胞死亡。Giaccone等[25]研究了7例晚期胸腺肿瘤（2例胸腺瘤，5例胸腺癌）患者，患者每日口服600 mg伊马替尼，结果显示，2例SD，5例 PD，疾病控制率（disease control rate，DCR）为28.6%，中位生存期为4个月，中位进展时间（median time to progression，MTTP）为 2个月。Palmieri等[26]研究了15例胸腺肿瘤（12例胸腺瘤，3例胸腺癌）患者，予以伊马替尼治疗，结果显示，ORR为0%，中位PFS为3个月，提示该药物疗效有限。

2.2.2 舒尼替尼 舒尼替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂[27]。Thomas等[28]开展了一项Ⅱ期临床试验，研究舒尼替尼在含铂化疗失败的41例胸腺肿瘤（25例胸腺癌，16例胸腺瘤）患者中的作用。其中1例胸腺癌患者入选后被视为不符合该试验条件，因为其曾接受过研究性多激酶抑制剂治疗。在接受治疗的患者中，1例胸腺癌患者因死亡而无法评估疗效。中位随访时间为17个月（IQR：14.0～18.4），23例胸腺癌患者中，6例PR，15例SD，2例PD，DCR为91%（95%CI：72.0%～98.9%）；16例胸腺瘤患者中，1例PR，12例SD，3例PD，DCR为81%（95%CI：54.4%～96.0%）。且该研究中患者对舒尼替尼的耐受性良好，最常见的3级和4级免疫相关不良反应是淋巴细胞减少（20%，8/40）、疲劳（20%，8/40）和口腔黏膜炎（20%，8/40）。5例（13%）患者左心室射血分数降低，其中3例（8%）为3级不良反应。3例（8%）患者在治疗过程中死亡，包括1例可能与治疗有关的心脏骤停患者。因此，对于铂类化疗后疾病进展的胸腺癌患者来说，舒尼替尼是一种可选择的方案。Hirai等[29]报道了1例化疗后复发的晚期胸腺癌患者，在测得c-Kit基因突变阳性后采用伊马替尼治疗，原发病灶和肺转移病灶显示PR，实现了长达21个月的疾病控制。经伊马替尼治疗疾病进展后改为舒尼替尼治疗，病灶再次显示PR，且实现了较长时间的疾病控制。提示伊马替尼治疗失败后舒尼替尼可能对c-Kit突变阳性的胸腺癌患者具有疗效。

2.3 雷帕霉素靶蛋白抑制剂

雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）是细胞生长和增殖的重要调节因子，并参与肿瘤血管生成。研究表明，MTOR在胸腺肿瘤的生长中具有至关重要的作用，提示胸腺肿瘤可能对MTOR抑制剂敏感。依维莫司是一种口服MTOR抑制剂，Zucali等[30]进行了一项单臂、多中心Ⅱ期临床试验，共纳入51例胸腺肿瘤患者（32例胸腺瘤，19例胸腺癌，其中1例胸腺癌患者在开始治疗前退出研究），所有患者均口服依维莫司10 mg/d，直到疾病进展或发生不可接受的不良反应。胸腺瘤组中3例PR，27例SD，胸腺癌组中1例CR，2例PR，11例SD，DCR为88%（胸腺瘤组为93.8%，胸腺癌组为77.8%），提示依维莫司在胸腺肿瘤的治疗中具有一定的临床疗效。

2.4 血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体抑制剂

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）与多种肿瘤的生长、浸润、转移有关，贝伐珠单抗是一种针对VEGF的单克隆抗体，可干扰VEGF与其受体结合，已被批准用于多种恶性肿瘤的治疗[31]。Bedano等[32]开展了一项贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗18例复发性胸腺肿瘤（11例胸腺瘤，7例胸腺癌）患者的Ⅱ期临床试验，尽管11例（61%）患者达到了SD，但该方案的ORR为0%。

2.5 胰岛素样生长因子 1受体单克隆抗体

胰岛素样生长因子1受体（insulin like growth factor 1 receptor，IGF1R）在恶性肿瘤的发生和发展中具有关键作用[33]。西妥木单抗（Cixutumumab）是一种靶向IGF1R的单克隆抗体，Rajan等[34]开展了一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，评估西妥木单抗在复发性胸腺肿瘤患者中的有效性，该研究共纳入胸腺瘤患者37例，胸腺癌患者12例。结果显示，胸腺瘤组中5例PR，28例SD，4例PD，ORR为14%（95%CI：5%～29%），DCR为89%（95%CI：75%～97%），中位生存期为27.5个月（95%CI：15.0～未达到）；胸腺癌组中5例SD，7例PD，ORR为0%（95%CI：0%～26%），DCR 为 42%（95%CI：15%～72%），中位生存期为8.4个月（95%CI：4.7～12.8）。提示西妥木单抗单药治疗复发性胸腺肿瘤具有一定疗效，且耐受性良好。

3 免疫治疗

免疫治疗尤其是程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）和（或）程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）免疫检查点抑制剂，重塑了肿瘤治疗模式，在包括非小细胞肺癌在内的多种肿瘤治疗中带给部分患者显著的临床获益。PD-L1是一种由抗原提呈细胞、人类肿瘤细胞包括皮肤癌（黑色素瘤）、卵巢癌、结肠癌、肺癌和乳腺癌细胞表达的跨膜糖蛋白[35]，通过与表达于T细胞表面的PD-1结合来调节T细胞的活性以防止过度免疫应答。研究证实，PD-1/PD-L1信号通路通过抑制T细胞的抗肿瘤活性来逃避宿主的免疫监视机制，从而加速肿瘤细胞生长[36]。因此，免疫检查点抑制剂已经成为肿瘤治疗的新选择，改变了许多肿瘤患者的治疗方案，包括黑色素瘤、头颈癌和非小细胞肺癌。很多研究证实免疫治疗靶点PD-1/PD-L1在胸腺肿瘤中的表达水平较高，但针对PD-1/PD-L1在胸腺肿瘤中阳性表达率与预后的研究结果却存在分歧，这可能是由于PD-L1检测试剂及检测方法不同导致的[37]。

Padda等[38]研究了65例胸腺瘤组织和4例胸腺癌组织，其中68%的组织中PD-L1呈阳性表达，且PD-L1高表达与预后不良有关。Katsuya等[39]研究显示，PD-L1在23%的胸腺瘤组织和70%的胸腺癌组织中呈阳性。Weissferdt等[40]研究了74例胸腺瘤组织和26例胸腺癌组织切片，结果显示，PD-L1在64%的胸腺瘤组织和54%的胸腺癌组织中呈阳性。Arbour等[41]研究了12例胸腺瘤组织和11例胸腺癌组织，结果显示PD-L1在92%的胸腺瘤组织和36%的胸腺癌组织中呈阳性，且PD-L1高表达与较好的预后有关。Owen等[37]对32例胸腺瘤和3例胸腺癌患者切除的肿瘤标本进行分析，100%（3/3）的胸腺癌患者和81%（26/32）的胸腺瘤患者的肿瘤标本中检测出PD-L1表达。Bedekovics等[42]研究了29例胸腺瘤和7例胸腺癌患者切除的肿瘤标本，结果显示，69%的胸腺瘤组织和86%的胸腺癌组织中PD-L1呈阳性。因此，采用抗PD-1或抗PD-L1抗体抑制PD-1/PD-L1信号通路可能是一种充满前景的治疗晚期胸腺肿瘤的方法。目前常用的药物主要有针对PD-1的帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗（Nivolumab）及针对PD-L1的药物阿维鲁单抗（Avelumab）。

3.1 帕博利珠单抗

Giaccone等[43]采用帕博利珠单抗治疗41例晚期胸腺癌患者，结果显示，在40例可评估疗效的患者中，1例CR，8例PR，21例SD，10例PD，ORR为22.5%（95%CI：10.8%～38.5%），DCR为75%（95%CI：59%～87%）。9例CR或PR患者的中位反应持续时间为22.4个月（95%CI：12.3～34.7），21例SD患者的中位反应持续时间为6.8个月（95%CI：1.8～11.7），其中8例患者疾病稳定至少持续6个月，3例患者疾病稳定持续超过1年。该研究结果还显示，PDL1高表达（＞50%）患者的无进展生存率和总生存率均较PD-L1低表达或无PD-L1表达的患者更高。Cho等[44]研究了接受帕博利珠单抗治疗的33例含铂化疗不成功的胸腺上皮肿瘤（7例胸腺瘤，26例胸腺癌）患者，结果显示，7例胸腺瘤患者中2例 PR，5例 SD，ORR 为 28.6%（95%CI：8.2%～64.1%），DCR为100%（95%CI：64.6%～100%），而26例胸腺癌患者中5例PR，14例SD，ORR为19.2%（95%CI：8.5%～37.9%），DCR 为 73.1%（95%CI：53.9%～86.3%）。免疫组化结果显示，PD-L1高表达（＞50%）的5例患者在帕博利珠单抗治疗后均显示PR，而在PD-L1低表达的患者中未观察到任何反应。Zander等[45]报道了1例复发型B2型胸腺瘤患者，给予50 mg帕博利珠单抗每3周1次治疗，2个周期后，胸膜转移灶出现PR。Isshiki等[46]报道了1例68岁胸腺癌患者（ⅣB期，免疫组化显示PDL1在100%的肿瘤细胞上表达），一线化疗3个周期失败后，接受每3周1次的帕博利珠单抗200 mg作为二线治疗，3个周期的帕博利珠单抗治疗后，前纵隔肿瘤和右胸膜转移病灶明显减小，出现PR。6个周期的帕博利珠单抗治疗后，肿瘤体积进一步缩小。以上研究表明帕博利珠单抗作为二线治疗在胸腺肿瘤的原发和转移病灶中产生了显著的反应，且PD-L1可能是反映帕博利珠单抗治疗胸腺肿瘤疗效的生物标志物。

3.2 纳武利尤单抗

Katsuya等[47]进行了一项多中心、单臂、Ⅱ期临床试验，采用纳武利尤单抗治疗不可切除或复发的15例胸腺癌患者。结果显示，11例SD，4例PD，DCR为73.3%（95%CI：44.9%～92.2%），中位生存期为14.1个月（95%CI：11.1～未评估），虽然ORR为0%，仍提示该药物具有一定的临床益处，且2例患者出现严重免疫相关不良反应（谷草转氨酶升高及肾上腺功能不全），均得到解决。Yang等[48]报道了1例62岁转移性胸腺癌患者，给予纳武利尤单抗治疗4个周期后，计算机断层扫描（CT）结果显示PR。以上研究表明纳武利尤单抗可能也是治疗转移性胸腺癌的一种有效和安全的选择。

3.3 阿维鲁单抗

阿维鲁单抗是一种抗PD-L1单克隆抗体，目前已被批准用于治疗Merkel细胞癌和尿路上皮癌。Rajan等[49]进行了一项Ⅰ期剂量递增试验，该研究纳入了7例胸腺瘤患者和1例胸腺癌患者，给予阿维鲁单抗10～20 mg/kg治疗，每2周1次，直至病情进展或出现不可耐受的不良反应。结果显示，7例胸腺瘤患者中，4例PR，2例SD，1例PD，1例胸腺癌患者疗效为SD。该药物显示出良好的抗肿瘤活性，提示PD-L1抑制剂治疗复发性胸腺肿瘤值得更加深入的临床研究。

4 小结与展望

综上所述，胸腺上皮肿瘤是一种发病率较低的原发性纵隔肿瘤，对于晚期胸腺瘤，首选的一线化疗方案是CAP，而卡铂联合紫杉醇方案主要用于胸腺癌的治疗。靶向治疗方面，吉非替尼、厄洛替尼均具有一定疗效，依维莫司也在胸腺肿瘤的治疗中具有一定的临床疗效。舒尼替尼在一线含铂化疗失败的胸腺肿瘤患者中具有较好的疗效，在胸腺癌中的疾病控制率更高，对于铂类化疗后疾病进展的胸腺癌患者来说，舒尼替尼是一种可选择的治疗方案。此外，西妥木单抗单药治疗复发性胸腺肿瘤也具有一定疗效，且耐受性良好。免疫治疗在胸腺肿瘤的治疗中取得了较大的进展，PD-1抑制剂帕博利珠单抗、纳武利尤单抗在晚期或复发性胸腺肿瘤患者中显示出较好的抗肿瘤活性，部分患者中PD-L1表达水平越高，免疫治疗的获益越大。阿维鲁单抗在复发性胸腺肿瘤的治疗中显示出了良好的抗肿瘤活性，提示PD-L1抑制剂治疗晚期胸腺肿瘤值得进一步深入研究。考虑到免疫检查点抑制剂会引起免疫相关不良反应，在治疗过程中监测其药物毒性与评价药物疗效同等重要。随着更多临床研究的开展，用于晚期胸腺肿瘤的有效靶向药物、免疫治疗药物将为患者带来更大的生存获益。