Ⅰ型神经纤维瘤病性颈椎后凸畸形的研究进展

甘璐，李沫，杜俊杰，叶正旭，孙嗣国，罗卓荆*

(1.空军军医大学西京医院骨科，陕西 西安 710032；2.空军军医大学特色医学中心骨科，北京 海淀 100142)

神经纤维瘤病(neurofibromatosis，NF)是一种遗传性疾病，共分7个亚型，具有多种不同的表现形式[1]。Ⅰ型神经纤维瘤病(NF-Ⅰ)又名周围型神经纤维瘤病或Von Recklinghausen病，是人类最常见的一个亚型，占总数的85%[2]。脊柱畸形是NF-Ⅰ最常见的并发症，虽然在颈椎发病率相对较低，常常以后凸畸形为主，但一旦发病病程进展快、症状重、治疗难度大。神经纤维瘤性颈椎后凸畸形是脊柱外科治疗的难点和重点，常需手术治疗[3]。现将该病发病机制、临床表现、诊断与治疗等相关文献进行查阅复习并总结汇报如下。

1 病因及流行病学

1.1 发病机制 NF-Ⅰ是常染色体显性遗传病，由NF-Ⅰ肿瘤抑制基因突变引起。NF-Ⅰ基因位于14q11.2号染色体上，编码一种约220kD的蛋白质名为神经纤维瘤蛋白。该蛋白的功能是作为Ras原癌基因的负调控因子，而Ras基因是控制细胞生长的关键信号分子。突变后的基因在每个细胞都有一个非功能性的拷贝和一个功能性的NF-Ⅰ拷贝，这将导致缺陷基因在人体多个系统的发病。随着基因检测技术的出现和不断进步，目前已有相应技术早期检出基因缺陷[4-5]。NF-Ⅰ导致后凸畸形原因尚不清楚，现有的假说包括内分泌、骨软化、骨缺损、内环境改变、中胚层发育不良、肿瘤直接侵蚀压迫等[6-8]。

1.2 流行病学 有报道显示NF-Ⅰ的发病率约为0.3‰，是神经纤维瘤病中最常见的一种，在整个遗传病家族中也占很大比重[9]。有50%的NF-Ⅰ患者没有该病的家族史，10%～26%的NF-Ⅰ可出现脊柱畸形。NF-Ⅰ中颈椎后凸畸形的发病率约为30%，由于至今没有大宗流行病学调查研究，所以数据也可能不尽准确。就现有的研究看，分布没有明显的性别、种族差异。因为大多数在最初发病时是无症状的，临床特征不太明显[10-11]。

2 临床表现及诊断

2.1 临床表现 NF-Ⅰ在骨骼肌肉系统也可以造成多样性的损害，诸如脊柱畸形、严重骨质疏松、蝶骨发育不良、先天性胫骨发育不全、假关节病、骨折等[12]。NF-Ⅰ累及颈椎时起病隐匿，最初可以无症状或症状轻微。因其更多发生在胸腰椎，所以颈椎容易在检诊过程中被忽视。通常，NF比青少年特发性脊柱侧凸(adolescent idiopathic scoliosis，AIS)更早出现脊柱侧弯，因此，对于患者颈椎应从发病初即开始评估，并注意与AIS等特发脊柱畸形鉴别[13]。NF-Ⅰ脊柱畸形患者最初症状可以表现为颈部包块、斜颈畸形、颈部疼痛、吞咽困难等。有些则是以神经系统症状为首发，这类患者往往病情恶化迅速。但也有少数患者已达到严重后凸畸形，压迫症状却并不明显，其原因可能是因为椎管被硬膜扩大，脊髓未受到压迫损伤。有学者报道了1例颈椎严重后凸畸形达140°患者，仅存在上肢病理征阳性，神经压迫症状较轻，术后患者恢复良好[14]。

2.2 诊断标准 目前NF-Ⅰ的早期诊断仍沿用1987年美国国立卫生研究院神经纤维瘤病会议上确定的7条诊断标准：(1)在青春期有6个或6个以上直径>5 mm的咖啡牛奶样斑，至成人后直径>15 mm；(2)2个或2个以上任何类型的神经纤维瘤或1个以上的丛状神经纤维瘤；(3)腋窝或腹股沟区雀斑(Crowe征)；(4)2个或更多Lisch结节(虹膜错构瘤)；(5)视神经胶质瘤；(6)特征性骨损害，如蝶窦发育不良或长骨皮质变薄，伴有或不伴有假关节；(7)根据上述标准，一级近亲患有神经纤维瘤病(父母、兄弟姐妹或子女)。符合上述2项或更多，即可确诊[15]。NF-Ⅰ性颈椎后凸的影像学多具备以下特点：(1)大多数患者后凸>50°。(2)椎体结构呈扇贝形，边缘变尖，有时楔形变严重，甚至可见颈椎椎体出现骨溶解。椎弓根变长、变细，椎间孔扩大。椎体严重旋转，可造成半脱位或脱位，也可见椎旁软组织肿块。(3)脊髓造影可见硬膜囊扩张、脊膜膨出等，CT扫描可见椎管增大变形、椎体变形，MRI检查可以显示椎管内肿瘤、后凸顶点脊髓受压变形[16]。Larson等[17]总结回顾了122例NF-Ⅰ性颈椎后凸患者的脊柱X线片，研究中他们发现了早期NF患者发展为脊柱后凸的8种影像学特征，分别是肋骨笔尖样变，椎体旋转，扇贝样椎体，椎体楔形变，纺锤形横突，相邻短节段椎体成角，椎弓根变宽，椎体脱位或半脱位。这些特征能够帮助更早对NF-Ⅰ性颈椎后凸患者作出诊断，早期发现和干预有颈椎后凸畸形趋势的患者，避免其快速发展到复杂手术阶段。

总结以上可知，根据详细的病史采集、查体及影像学资料，正确的诊断NF-Ⅰ性颈椎后凸并不困难。我们需要对患者进行详细的问诊查体及完善一系列X线片、CT及MRI等，对其后凸成角角度、椎管宽度、椎体形态、稳定性、脊髓及神经情况等做好仔细的评估，还需完善肌电图、B超等一系列检查，方可指导进行更为准确的进一步治疗[18]。

3 治 疗

3.1 保守治疗 在较早的文献报道中，学者普遍认为对于NF-Ⅰ性颈椎后凸畸形的患者，保守治疗效果不佳。特别是在于营养不良型颈椎后凸畸形，保守治疗不能控制畸形的进展甚至无效。目前关于药物治疗和抗肿瘤治疗该病的效果还有待进一步证实。遗传病的最佳疗法是基因治疗，目前基因治疗已在体外研究中取得一定进展，由于NF-Ⅰ基因突变率高、病变涉及系统多、动物模型制作困难等因素影响尚无大的进展，但基因治疗仍将作为本病治疗的一个重要的研究方向[19]。有学者认为牵引治疗可以有效，但可能导致灾难性后果，应早期采取融合手术[20-21]。孙宇等[22]的研究表明颈椎牵引的重要性仍不容忽视，颈椎悬吊牵引治疗过程安全、方便，患者易于耐受，结合手术融合内固定对于青少年颈椎严重角状后凸畸形有良好的矫形效果。尤其在重度颈椎后凸畸形，采用颈椎牵引预矫形，结合前路、后路或者前后联合入路矫形固定融合手术，可以取得良好的矫形效果。但单纯保守治疗方法对畸形进展控制良好的还鲜有报道。

3.2 微创治疗 微创是当今外科发展的趋势，针对脊柱的微创减压、融合、内固定等方法也不断推陈出新。对早期的NF-Ⅰ性脊柱畸形可以采用生长棒技术治疗，该技术创伤小，出血少。仉建国等[23]利用长棒技术治疗早发营养不良性NF-Ⅰ脊柱侧凸安全有效，可有效地控制脊柱畸形的进展，保留脊柱的生长潜能，同时可以在一定程度上矫正患者的胸廓畸形，总体并发症发生率并无明显增高。采用显微外科技术对椎旁或侵犯椎管的肿瘤进行切除的报道也屡见不鲜[24-25]。但是，针对畸形严重的NF-Ⅰ颈椎后凸畸形患者，矫正后凸畸形和坚强的内固定更为重要。不过，在肿瘤复发时，采用显微外科和内窥镜技术进行单纯的肿瘤切除，无疑也是一种较好的治疗选择。

3.3 开放手术治疗

3.3.1 手术入路和内固定 NF-Ⅰ性颈椎后凸的手术矫正方法与AIS类似。手术入路可分为前、后或前后联合。Lin等[6]对81例NF-Ⅰ性颈椎后凸的手术患者回顾性分析，认为应用前入路、后入路和前后联合入路治疗NF-Ⅰ性颈椎后凸畸形，因具有良好的前后柱稳定性，获得了更好的远期随访疗效。Abe等[14]用Ⅰ期前路C5椎体截骨矫形，进而行7 kg的颅骨牵引1周，然后Ⅱ期行联合后路椎板切除侧块固定和前路自体髂骨移植钢板内固定重建前柱稳定性，这样前-后-前路的手术方法治愈了1例28岁男性颈椎塌陷的患者。Ⅰ期在椎体顶端进行了椎体切除术，而没有进行多层椎体切除术，所以手术范围相对较小。Ⅱ期再次采用前路手术来填充骨移植物并稳定固定，没有引起太多的气道处理和软组织水肿，术后效果满意。但是这种方法Ⅰ期前路手术时损伤椎动脉的风险也随之加大。Yoshihara等[26]认为后-前-后手术顺序在刚性后凸中存在缺点，即使在后路松解后要向前到达顶端也很困难。另外，在前路内固定置入术后做后路矫正可以使移植物松动。病例回顾显示，适宜的牵引时间、重量对于提高手术效果疗效显著。Yu等[27-28]的研究支持联合入路治疗颈椎畸形更具优势，半椎体切除不仅可以改善头颈部美观，而且可以保持头颈部的生长能力。对于颈椎进行性后凸合并不稳定的病例，建议采用后路脊柱融合。如果存在不稳定，术前应进行halo氏架牵引固定。对于刚性畸形，可选择前路松解后牵引和后路融合治疗[8]。在置钉方面NF-Ⅰ后凸畸形患者异常椎弓根发生率为67.5%，明显高于Sarwahi等[29]报道的AIS患者异常椎弓根发生率(约22%)。NF-Ⅰ性颈椎后凸畸形患者椎弓根发育不全，营养不良型NF-Ⅰ性颈椎后凸畸形由于椎弓根发育不良，导致椎弓根横径小，由此增加了椎弓根螺钉置入的难度和风险。此外，由于脊柱侧凸是脊柱的三维畸形，此区域的椎体多伴严重的椎体倾斜和旋转，这使得置钉变得更加棘手。国内邱勇[30]教授团队一项研究显示，对于营养不良型NF-Ⅰ性颈椎后凸顶椎区，徒手置钉的准确率仅为67%，O型臂导航置钉的准确率也仅为79%。因此必要时结合导航置钉或放弃置钉，以减少由于置钉位置不当造成的神经血管损伤。

3.3.2 肿瘤病灶的切除 肿瘤的彻底切除对于手术预后也有重要意义。吕扬等[31]率先采用分区方法进行哑铃形肿瘤切除：CT或MRI横断面图像矢状轴上从后至前分为Ⅰ～Ⅴ区，神经轴上从内至外分为A～D区。肿瘤累及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ区者选择后路手术，累及Ⅳ、Ⅴ区患者选择前路手术；累及A区者选择后路手术，B、C区可以选择后路、前路或侧方入路，D区选择前路或侧方入路。根据肿瘤所累及的区域整合出最终的手术方式。对颈椎哑铃形肿瘤进行分区有助于手术方式的选择，彻底切除可明显降低良性肿瘤的复发率。注意肿瘤切除导致脊柱稳定性破坏时需重建其稳定性。由于疾病本身的特点，肿瘤复发、后凸畸形进展、假关节形成、脑脊液漏、感染、骨质疏松等均可导致手术失败[32-33]。

4 讨 论

NF-Ⅰ性颈椎后凸畸形好发于青少年，具有多种不同的表现形式，每一种都是由不同的基因突变引起，因此临床表现也各不相同。Ⅰ型：即传统的神经纤维瘤病，占总病例85%以上，可见lisch小结节，常不伴发中枢神经系统损害；Ⅱ型：中枢型或听力型；Ⅲ型：混合型，兼有Ⅰ型和Ⅱ型的特征；Ⅳ型：变异型，可有或无中枢神经系统肿瘤；Ⅴ型：节段型或局限型；Ⅵ：仅见咖啡斑；Ⅶ型：迟发型[34]。NF-Ⅰ是人类最常见的一个亚型。因其最常累及骨骼肌肉系统而引起严重的病变，包括：脊柱侧弯、假关节、肢体过度生长、骨质疏松等，所以成为广大骨科医生研究焦点。其中，脊柱畸形是NF-Ⅰ中最为常见的并发症。颈椎后凸畸形一旦发病病程进展快、症状重、治疗难度大，是脊柱外科治疗的难点和重点。NF-Ⅰ性颈椎后凸畸形一旦发病可迅速或进行性后凸加重，出现脊髓神经损害造成瘫痪甚至危及生命。NF-Ⅰ性颈椎后凸畸形的手术难度大、风险高，尤其是重度后凸畸形(Cobb角>50°)处理则更为棘手。

迄今为止，对于NF-Ⅰ颈椎后凸畸形确切的发病机制尚不十分清楚，但其对人类尤其青少年带来的巨大的健康威胁却是有目共睹的，也给国家社会带来沉重的医疗负担。已有的理论包括代谢性骨缺损、骨软化、内分泌紊乱等，但尚无定论[35]。脊椎在形态学上的改变与生长板软骨功能异常的关系是非常密切的，有研究表明，NF-Ⅰ患者软骨细胞的神经纤维瘤蛋白的表达是有所下降的，并且也同时存在着软骨细胞在功能上的异常。营养不良型NF-Ⅰ患者可能是由于内在环境改变激发硬脊膜扩张症和椎旁肿瘤的压力侵蚀作用导致的不稳定及畸形。还有一种假说是中胚层发育不良，邻近神经纤维瘤侵蚀压力或直接浸润导致椎体异常发育如扇贝样变。另外，也可能是神经纤维瘤局部活跃的生物化学物质或激素可严重影响血液内维生素D浓度而导致骨发育异常，形成营养不良性脊柱侧弯、骨质疏松等。研究发现NF-Ⅰ患者40岁以上的成年人骨折风险大约增加了5倍，而16岁以下的儿童骨折风险大约增加了3倍，严重影响生活质量，缩短预期寿命。因此，在儿童和青少年早期需要每年进行脊柱检查。根据全美住院患者样本数据库调查显示：在2003—2014年间确诊NF-Ⅰ的患者2 663例，其中接受脊柱融合手术的达到了548例，平均年龄为26.3岁，其中18.8%在18岁以下，男性占比49%，白人占比63%[11]。

与AIS相比，NF-Ⅰ性颈椎后凸畸形发病年龄更小，进展更快，而且后凸角度更大，往往存在骨质疏松和椎弓根的异常发育。由于NF-Ⅰ的表达极具多变性，因此其临床表现也具有多样性，从轻微的皮肤病变到致命的并发症均可发生。由于疾病初期可以症状隐匿，因此初诊患者经常是已经有明显后凸畸形及神经症状者。如果患者已经有明显的后凸畸形、颈部疼痛、吞咽困难等，则需尽快完善影像学检查。如果已经观察到颈椎明显不稳、肿物侵蚀压迫、脊髓受压，则应立刻进行Halo氏架固定并尽快制定手术方案[36]。

通常情况下都主张颈椎肿物切除的同时行椎体成形以及内固定手术。与AIS类似，NF-Ⅰ性颈椎后凸畸形手术的根本目的都是通过截骨矫正畸形并进行稳定可靠的融合固定。对于手术入路的选择，应根据颈椎受压的存在及位置、颈椎的柔韧性、畸形范围、畸形的进展情况及椎体质量合理选择手术入路，但内固定范围至少涵盖畸形范围和肿瘤瘤体大小。前后路联合手术还因其具有更好的前后柱稳定性，获得了更好的远期随访疗效。下颈椎存在严重后凸畸形的处理难点是存在颏-胸畸形，术前的颈椎牵引很有必要，对于手术效果有明显提高[27-28]。在以前的椎板切除术中，需要先用自体腓骨前路松解融合，然后再用自体髂骨植骨后路融合术和内固定，有严重不稳者还需颈枕融合。后路固定首选带椎弓根和侧块螺钉的内固定。儿童中可使用生物吸收板。即使采取了前后路联合可靠的固定，也建议术后halo氏架牵引固定，直到颈椎CT上出现小梁型融合骨块。

由于肿瘤复发等原因，NF-Ⅰ性颈椎后凸畸形的术后失败率较高。Parisini等[37]对23例接受手术治疗的患者进行了15年的临床随访，因肿瘤复发侵蚀等原因致融合失败率高达33%～47%。同时也有神经纤维瘤向肉瘤恶变的报道[38]，即使手术刺激与肿瘤恶变并没有明确的关联。本文从NF-Ⅰ的病因、发病趋势、临床诊断及治疗方法等最新研究进展进行全面回顾，虽然当前对NF-Ⅰ的研究已有长足进步，但尚无明确方法和有效措施从病因学层面预防其发生，也无可靠药物预防其进展。这一领域仍需广大临床医生及科研工作者进一步探索和研究。