关于ASCs 促血管化机制及其临床应用的研究

2020-12-25薄其涛卢俊旭王元博胡亚暖杨彪炳

世界最新医学信息文摘 2020年33期

薄其涛，卢俊旭，王元博，胡亚暖，杨彪炳

（潍坊医学院整形外科研究所，山东潍坊）

0 引言

众多研究已证实，脂肪干细胞参与血管构建过程。随着研究的不断进展，现阶段，关于ASCs 于各种难治性疾病的应用逐渐增多，包括糖尿病溃疡的治疗，脑卒中患者的治疗，下肢缺血患者以及心肌梗死患者的治疗，均可采用ASCs 进行治疗，并且收获到了较为显著的疗效。此类研究表明，将ASCs 应用于此类患者的治疗，可有效提升整体疗效，改善患者的供血以及相应器官或组织的功能，从而达到促进患者恢复的治疗效果。

1 脂肪干细胞的生物学特性

2001 年Zuk PA 等[1]研究结果显示，通过脂肪抽吸术对患者实施纤维细胞性细胞分离处理后，此种细胞即是脂肪干细胞。此种干细胞属于异质性原代干细胞，并且多由人体间叶细胞产生，并可少量存在于人体平滑肌细胞、周细胞等，细胞产生后存在较为明显的异质性，并在不断地生长繁殖后，逐渐与周围细胞达到同质性。通过对研究进行分析后可知，脂肪干细胞以及骨髓间充质干细胞（BMSCs）有较为明显的相似性，两种细胞均可采用培养瓶粘附法进行分离，但脂肪干细胞主要由皮下脂肪粘附分离得出，而骨髓间充质干细胞主要由骨髓脂肪粘附分离得出[2-4]。两种细胞整体细胞形态与表面标志均较为相似，且功能亦较为类似。其中ASCs 作为多功能干细胞，在受到诱导的情况下，可分化为人体多种细胞，如骨细胞、软骨细胞、内皮细胞、上皮细胞等[5-10]，除此之外，脂肪干细胞还具有跨系分化以及胚层分化的潜能，整体功能丰富且全面，是人体中较为重要的一种干细胞。相关文献报道，二者都已被证明具有血管生成能力[11]。

2 脂肪干细胞促进血管生成的作用机制

现阶段研究已证实，ASCs 具有促进血管化的作用，但尚不明确其具体作用机制，临床普遍认为ASCs 促血管化可能与以下三个因素有关。

2.1 ASCs 诱导分化为血管内皮细胞及平滑肌细胞，形成新的血管网

2005 年，Cao Y 等[12]将ASCs 于人体外进行诱导处理，成功使其分化为血管内皮细胞，并通过实验成功确认有脂肪干细胞形成的血管内皮细胞存在管型结构的形成，并且血管内皮细胞整体呈阳性，同时，部分学者发现[13]，通过Dil 标记法，可较为明显的追踪，注入小鼠体内的ASCs 细胞在分化为血管内皮细胞后，将会大量聚集与微血管的周围，从而以此种方式促进血管新生。

2.2 ASCs 可以分泌多种细胞因子和生长因子参与血管生成

实验研究[14]表明，ASCs 细胞不仅可直接诱导血管内皮细胞的生成，还可分泌多种促进血管生成的生长因子与细胞因子，从而进一步促进血管生成，加快血管生成时间，其中血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、肝细胞生长因子（HGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等均是ASCs 细胞分泌，可有效促进血管生成的因子[15-16]。并且，通过进一步研究的证明[17]，不同环境对于ASCs 的细胞因子、生长因子有一定的影响，其中低氧环境将会明显促进ASCs 的VEGF 分泌量，并可有效促进血管内皮细胞的生长，同时，对于抑制血管内皮细胞的凋亡亦有较为显著作用。

2.3 ASCs 通过分泌囊泡进行信号转导，促进血管生成

研究表明[20]，ASCs 可分泌囊泡，并参与血管生成的信号传递，进一步促进血管内皮细胞的生成以及繁殖，加快血管生成进度。此种囊泡还可通过携带miR-125a，并抑制DLL4水平，从而达到促进血管内皮细胞顶端细胞对血管的构成分化[21]。也有研究表明[22]，缺氧诱导下ASCs 分泌的囊泡可以通过VEGF/VEGF-R 通路促进组织血管化。

3 脂肪干细胞在缺血性疾病研究中的应用

随着研究的进展，临床关于ASCs 促进血管生成的技术以及相应机制已逐渐成熟，2005 年，张端珍等[23]的研究结果表明，通过给予心肌缺血兔实施ASCs 治疗，治疗组动物心功能得到明显改善，且整体左心室射血分数较传统治疗方法更高，表明将ASCs 应用于血管再生治疗中具有较为有效的治疗前景，并为临床治疗此类患者提供了新思路。2011 年，Kim EK 等[24]利用人体ASCs 应用于糖尿病血管病变小鼠的治疗，其结果显示，ASCs 可有效提升患病小鼠体内血管内皮生长因子的水平，从而有效提升小鼠体内血管的生成效率与效果，达到促进血管生成，改善小鼠症状表现，提升整体治疗效果的目的。但该实验亦显示由于小鼠体内血管内皮生长因子浓度上升，导致血管形成扩张，并增加低血压的发生几率，2012 年，Lee HC 等的研究亦显示[25]，通过给予缺血肌肉患者实施ADSC 进行治疗，显著改善了患者的相关肌肉血运，提升了肌肉活性，促进患者恢复。2014 年，田甜等的研究[26]表明，大鼠ASCs 可有效促进脂肪组织中的微血管生成，进一步证明了ASCs 对于血管的促进作用，可有效提升脂肪的移植存活率。2016 年，同种异体脂肪源性干细胞悬浮液（Alofisel）作为治疗克罗恩病患者难治性肛瘘的药物，已经通过临床试验，并成功上市[27]。此外，ASCs 被不断应用于移植治疗各种难治性疾病，如脑卒中、下肢缺血等，均表明ASCs 可改善缺血区域的供血和功能[28]。