阿尔茨海默病的药物治疗研究进展

杨旭华 杜 爽 沈丽霞 郝军荣

河北北方学院药学系，河北省神经药理学重点实验室，张家口，075000，中国

痴呆是认知能力下降的通称，痴呆有多种类型，其中阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）约占痴呆总数的75%。AD 是一种起病隐匿以持续性发展为特点的神经系统退行性的疾病，主要表现为认知功能下降、行为障碍以及精神症状等，其严重程度足以影响人们的正常生活。据统计，目前我国已有AD 患者400 万左右，65 岁以上老年人的发病率约为4%［1］。然而，AD的发病机制未明。有研究证实，AD 患者脑组织萎缩明显，特别是与记忆有关的海马区和前脑基底部有神经元的丢失，AD 患者双侧海马与多个脑区间的功能连接显著降低［2］，其病理改变主要表现为由Aβ沉积形成的老年斑以及Tau 蛋白过度磷酸化形成的纤维缠结。就目前研究而言，药物治疗是AD 最有可能成功的方法。

随着人口老龄化的发展，AD 的患者日益增多，由此造成的社会负担也愈来愈重。近年来，关于治疗AD的药物临床研究蓬勃发展，但由于其发病机制尚未明确，导致治愈率低于0.5%［3］。目前，获得FDA 批准的可应用于AD 治疗的方案仅有5 种，涉及的药物仅包括N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体阻滞剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂（ace-tylcholine esterase inhibitors,AChEI）两类药物，但这些药物的作用并不理想，它们只能减轻症状，并不能使病情得到控制，不能根治疾病，甚至不能延缓疾病的发展，所以研制特效药迫在眉睫。在这篇综述中，阐述了可能的发病机制，根据这些可能的发病机制分析了可能有效的治疗药物。

1 阿尔茨海默病的发病机制

AD 的发病可能受多重因素影响，目前研究较多的是神经通路退行性病变，当今和未来可能的治疗方案都是基于药物对这一通路的作用而开展的。

1.1 淀粉样蛋白级联假说

直到20 世纪90 年代老年痴呆症的淀粉样蛋白级联假说才引起人们的注意，这个假说认为在AD 病理发展中，淀粉样蛋白起着主要作用，而中枢对淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的异常处置会产生大量β淀粉样蛋白（amyloid β peptide，Aβ），从而引起Aβ大量堆积，进而发展成为AD［4］。正常情况下APP 经α途径分解，不会产生Aβ，但当APP 或者PS1基因发生突变时，APP 分解则会产生大量Aβ，且机体并不能将其完全清除，造成Aβ堆积［5］。Aβ可引发级联反应，诱导细胞发生凋亡、引起脑内能量代谢障碍、氧化损伤加重以及加速tau 蛋白异常磷酸化等，海马区出现淀粉样斑块以及由过度磷酸化的tau 蛋白构成的神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）［6］，最终使患者神经退行性变。

1.2 Tau 蛋白假设

微管参与构成神经元的基本骨架，是物质在细胞内运输的重要通道，而Tau 蛋白通常在维持微管结构的稳定中发挥着极为重要的作用［7］。Tau 蛋白过度磷酸化使微管蛋白稳定性降低，可加速其在神经细胞内聚集形成NFT 团块。这些缠结能够妨碍蛋白执行正常功能，从而损害神经元［8］。此外，还有研究表明，毒性Tau蛋白可以通过反馈循环机制来增加Aβ的生产［9］。

1.3 胆碱能假设

AD 的首次突破发生在20 世纪70 年代，Maloney和Davies 的研究表明AD 患者大脑中胆碱能系统失调导致胆碱能缺陷，加上乙酰胆碱在记忆和学习过程中发挥重要的作用，促进了AD 的胆碱能假说的形成，并为大多数人所接受［10］，在这一假说基础上产生了在AD治疗上联用胆碱酯酶抑制剂的治疗方案。胆碱酯酶阻断剂抑制胆碱酯酶的活性，从而减少突触间隙中乙酰胆碱的降解，增强突触间的信息传递。

1.4 兴奋性氨基酸中毒

兴奋性毒性，系指神经细胞过度暴露于神经递质谷氨酸，或由于过度刺激其NMDA 受体导致的毒性反应。谷氨酸兴奋毒性是AD 进行性发展的重要原因，它可以引起大量阳离子内流，尤其是Ca2+，Ca2+流入细胞内，导致钙超载严重，进而损伤胆碱能神经元，加速AD的发病进程［11］。

1.5 氧化应激与自由基损伤假说

氧化应激是指机体内H2O2、NO 等氧化物质浓度超过抗氧化物浓度，致使机体内氧化作用强于还原作用的一种机体失衡，它可引起脑中神经元细胞膜上脂质成分氧化，造成神经组织损伤。研究表明，当机体内氧化应激严重时，会引起多种物质代谢异常，如它可氧化DNA、RNA 造成损伤；增强Tau 磷酸化形成缠结；损伤线粒体功能等，这些氧化应激损伤均会促进AD 的进程［12］。

1.6 其他重要的病因机制

1.6.1 血管疾病

通常我们认为血管疾病是血管性痴呆发展的潜在病理因素，鉴于AD 与血管性痴呆之间存在着明显的重叠现象［13］，所以我们推断血管疾病也可能是导致AD 的重要病理基础。血管危险因素，例如吸烟饮酒、高BMI、动脉粥样硬化、高血压和房颤等均会增加患AD 的风险［14］。另外，研究发现，脑淀粉样血管病变和蛋白质高强度病变这两种病理变化在AD 患者中很常见［15］，高血压患者长期慢性灌注不足导致大脑血氧浓度降低，这可能引发脑内自由基氧化级联反应［16］。高血压还与AD 患者脑内的NFTs 形成发展有关［17］。因此，血管疾病可能通过增加NFTs 的形成或减少它从大脑中的清除直接影响AD 的发展进程［18］。鉴于这些发现，可以得出结论，在临床治疗中控制血管危险因素和预防血管病变可能减缓AD 患者认知能力下降，然而，目前并没有临床试验数据来证实这一结论［19］。

1.6.2 糖尿病和高胰岛素血症

流行病学调查显示糖尿病和AD 之间存在一种明确的联系［20］，胰岛素调节障碍和中枢神经系统胰岛素代谢异常会明显影响AD 进程［21］，AD 的“3 型糖尿病”之称由此而来。AD 患者脑内胰岛素代谢功能紊乱、胰岛素信号转导通路异常［22］，同时，有研究表明，AD 患者的脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中的胰岛素水平较正常人低［23］。可能是由于AD 患者外周高胰岛素血症和过饱和超过生理水平，导致脑脊液中胰岛素的水平降低［24］。机体发生适应性改变引起脑中胰岛素降解酶分泌减少，而这种酶在调节淀粉样蛋白的清除中发挥重要作用。另外，胰岛素信号转导减少也可能反馈性增强GSK-3 的活性，加速Tau 蛋白磷酸化，促进NFTs 的形成［25］。这些发现得出了一种结论，即用于治疗糖尿病的药物可能影响胰岛素降解酶分泌，有益于缓解AD患者的病理生理改变，使降糖药物应用于AD 治疗成为可能［26］。国外一项关于鼻内应用胰岛素治疗轻度认知障碍（mild cognitive disorder，MCI）和AD 的研究，是基于此机制进行的［27］。

1.6.3 载脂蛋白基因

载脂蛋白（apolipoprotein，Apo）基因存在Apoe4等位基因，它主要编码其中一种参与胆固醇代谢和脂质转运的蛋白，已被确定为AD 的主要遗传风险因素［28］。研究发现，携带一个Apoe4 等位基因的个体发生AD 的几率是普通个体的三倍，而携带两个等位基因的个体发生AD 的几率为普通个体的14.9 倍［29］。Apoe4 增加AD的风险的机制尚不清楚，可能是通过影响Aβ的聚合和清除，从而导致Aβ沉积的发生。有学者提出，可以通过调节血脑屏障上的载脂蛋白相关受体影响Aβ清除从而达到治疗AD 的目的。基于此机制，我们还可能将Apoe4 转化为Apoe3 或通过调节Apoe4 水平来治疗AD，但目前在这方面临床试验很少，未能提供充分依据［30］。

1.6.4 神经炎症

神经炎症是中枢神经系统的一种炎症反应，它以胶质细胞的积聚为特征，它似乎是AD 患者神经退行性病变中的一个中心事件［31］。胶质细胞聚集会介导炎症反应的发生，使AD 患者脑内损伤进一步加重［32］。在20 世纪90 年代，开创性的流行病学证据表明抗炎药物可能对AD 有保护作用，然而经过大量数据分析，与安慰剂相比，非甾体抗炎药和阿司匹林对已经出现AD 症状的患者没有任何益处［33］；然而，一些证据表明萘普生可能在健康老年人的AD 预防中发挥作用［34］。其原因可能是AD 的治疗窗口出现在疾病过程的早期，若痴呆症状已经出现，可能已经错过了治疗时机［35］。

2 AD 的治疗药物

目前临床上使用的药物仅可以通过缓解AD 的发展来减慢患者生活质量的下降速度，不能逆转神经损伤或终止疾病进程是这类药物的最大缺陷。人口老龄化已是全球问题，目前临床上缺乏治疗AD 的特效药物是亟需解决的全球性医疗问题。

2.1 经食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的治疗AD 的药物

2.1.1 胆碱酯酶抑制剂

此类药物可以明显抑制胆碱酯酶的活性，减弱乙酰胆碱的代谢，主要通过增加突触间神经递质乙酰胆碱的含量来发挥其抗AD 作用，另外，它还能减少淀粉样蛋白在脑内沉积。他克林于1993 年首次应用于临床，它对血浆中和组织中AChE 均有抑制作用，且易于透过血脑屏障（blood brain barrier，BBB），在脑中发挥作用，改善患者认知能力，但由于其肝脏毒性大，临床应用受到限制［36］。多奈哌齐、利瓦斯替明和加兰他敏紧随其后，因多奈哌齐耐受性较好，所以目前临床常用多奈哌齐。通常以记忆力改善、中枢乙酰胆碱含量增加、精神状态好转为药物疗效评判指标。用短时的精神状态表（如微型精神状态检查）来评判疗效是没有意义的，因为这些表并不能检测临床相关的变化。多奈哌齐较他克林的AChE 选择性高、亲和力强，并且几乎无肝功能损伤的报道，在AD 治疗中发挥着极为重要的作用［37］。多奈哌齐的初始剂量为晚上5 mg，如果耐受良好，一个月后可逐步增加到10 mg［38］。如果连续用药三个月而无明显改善，应该停止使用，避免不必要人力财力的浪费。常见的副作用是一过性胃肠道刺激反应、倦怠及肌肉痉挛，所有患者在开始使用胆碱酯酶抑制剂之前都应该进行心电图检查，因为它有患窦房结综合征和其他传导异常的风险。患有消化性或十二指肠溃疡病史的人应谨慎使用胆碱酯酶抑制剂。少数患者在使用药物时可能表现出认知能力的急性恶化或者易怒现象，如果出现这种情况，应立即停药。

2.1.2 NMDA 受体拮抗剂

NMDA 受体是与AD 联系最为密切的受体，当兴奋性氨基酸作用于此受体时，可引起大量阳离子尤其是钙离子内流，导致大量神经元凋亡丢失。美金刚是兴奋性氨基酸受体拮抗剂，可以无竞争地阻断NMDA 受体［39］，它可以防止神经细胞钙离子超载而造成的损伤，由此防止神经元丢失来发挥神经保护作用，并能够帮助受损神经元恢复功能来改善症状。美金刚起始剂量是5 mg·d-1，每周可增加剂量5 mg，最大剂量为20 mg·d-1［38］。美金刚的耐受性好，与AChEI 相比，其副作用更少，但也可能出现头晕头痛、意识混沌和幻觉等神经系统不良反应。

目前美金刚主要用于中度至重度AD 中，并有适度的好处，但其应用于轻度AD 是否有较好疗效仍在辩证中［40］。此外，在多奈哌齐单药治疗中添加美金刚可能对AD 中期或认知功能恶化的患者有益［41］。

以上两类药物是经批准、代表了目前治疗效果最好的抗AD 药物，但它们总体治疗效果不佳以及不能改变神经退行性变的病理过程，促使着我们加强对新药的研发。

2.2 潜在的药物治疗方案

2.2.1 抗淀粉样蛋白治疗

脑中β淀粉样蛋白堆积过多是AD 患者特有病理特征，临床上对淀粉样蛋白级联反应的研究一直备受关注，但其实验结果大都不尽人意。淀粉样前体蛋白APP 分解过程存在三个作用靶点：Aβ以及APP 异常裂解所涉及的β分泌酶和γ分泌酶［42］。

2.2.1.1 β分泌酶 C-末端片段C99 是β淀粉样蛋白的前体物质，在APP 异常代谢途径中，APP 经由β分泌酶裂解生成C99，所以β分泌酶的是产生β淀粉样蛋白的关键酶，抑制该酶活性可以降低C99 的产生，大大降低脑内β淀粉样蛋白的含量。目前针对β分泌酶的药物主要包括AZD-3293、MK-8931、E-2609 和ALZ-2002 四种药物。随机对照实验证实，小分子β分泌酶抑制剂确实可减少脑脊液β-淀粉样蛋白。目前，这几种药物的临床试验正在进行中［43］。

2.2.1.2 γ分泌酶 同样，γ分泌酶是APP 异常代谢途径中另一个关键酶，在此途径中，它催化C99 裂解产生Aβ，因此，通过抑制γ分泌酶的活性可显著减少Aβ生成。semagacestat 是一种小分子γ分泌酶抑制剂［44］，在Ⅲ期临床试验中并没有改善AD 患者的认知能力，增加剂量后甚至出现认知功能恶化，于是在2010 年停止了它的Ⅲ期临床试验［45］。Tarenflurbil 已经被证明可以通过调节γ分泌酶活性来减少Aβ的水平，但与安慰剂相比，在III 期临床试验近1 700 名患者中，患者的认知能力并没有得到改善［46］。γ分泌酶不仅是Aβ形成的第二个关键酶，同时它在Notch 传导通路中也起着重要作用，所以应用γ分泌酶抑制剂会对正常细胞生理功能产生影响，药物begacestat 则减弱了抑制剂对此通路的影响［47］。

2.2.2 Aβ免疫治疗

此法是指向AD 患者体内注射β淀粉样蛋白疫苗，经机体免疫过程来清除脑内积聚的Aβ，减小甚至使老年斑消失。AN1792 疫苗是最初应用于人类主动免疫临床试验的疫苗，因其约有6%的受试者患有脑膜脑炎被迫停止实验。目前主动免疫疫苗以CAD106 为代表，它激活β淀粉样蛋白特异抗体作用较强［48］。随后发现，在少数患有轻度至中度AD 的患者中静脉注射含有Aβ被动免疫抗体的免疫球蛋白也是安全和可能有效的，例如solanezumab 是一种被动免疫单克隆抗体，它针对淀粉样蛋白的IgG1 抗体，能增加可溶性淀粉样蛋白的清除率。与使用安慰剂的患者比较，它可缓解患者认知能力和功能下降，其于2012 年在轻度至中度AD 患者中完成了两次Ⅲ期临床试验，然而并没有发现延缓AD发展的证据［49］。

2.2.3 Tau 蛋白靶向治疗

Tau 在神经细胞内表达，对维持微管稳定性至关重要，它可以通过调节微管而影响神经细胞的生长发育。目前处于临床试验阶段的以Tau 为作用靶点的药物作用机制包括：预防Tau 过度磷酸化以及增强微管稳定性［50］。研究表明，锂盐和丙戊酸可减轻Tau 磷酸化的程度，其作用机制可能是：糖原合成酶激酶3 是机体中重要的磷酸化酶，它参与众多底物，包括Tau 蛋白的磷酸化，当GSK-3 活性异常增高时，会造成Tau 蛋白过度磷酸化。丙戊酸钠和碳酸锂是GSK-3 的抑制剂，它们可以通过抑制此激酶活性达到减弱Tau 磷酸化的目的［51］，但这些药物的随机对照试验未显示有利效应。最近，一项针对Tau 聚集抑制剂亚甲蓝的Ⅱ期临床试验表明，在应用亚甲蓝治疗50 周后，轻度和中度AD 患者的认知能力都有轻微改善。它可对Tau 蛋白组装过程形成干扰，进而抑制Tau 蛋白聚集，再加上它能减少淀粉样蛋白的产生及其还原性，亚甲蓝显示出巨大优势，计划继续开展其Ⅲ期临床试验［52］。

2.2.4 针对线粒体病变的抗氧化治疗

线粒体是细胞存活的基础，它不仅参与细胞中的能量转换，同时还与钙离子稳态、活性氧簇产生和消除有关。近年来研究显示，线粒体病变也可能是AD 的发病机制［53］，所以针对线粒体病变的药物应运而生。泛醌，也就是辅酶Q10，是一种能够在电子传递链穿梭的小分子还原物质，多个试验表明泛醌可能存在保护神经细胞的作用。作为一种抗氧化剂，它能减少脑内H2O2和 O2-的产生，减少活性氧对线粒体所造成的应激损伤，从而保护神经细胞。MitoQ 即是以此为基础药物，能够迅速进入线粒体发挥其还原作用，可能对AD发展有缓解作用［54］。

2.2.5 神经保护治疗

硫氧还蛋白互作蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）是在神经细胞内具有诱导细胞凋亡及增强氧化应激功能的蛋白。有研究表明，当雌激素作为神经保护剂使用后，可以减少神经细胞内TXNIP 的表达，减缓神经损伤，使AD 患者发病率有所降低［55］，这似乎为治疗AD 提供了另一种思路。然而在临床随机对照实验中，并未发现其对轻中度AD 患者有较大治疗作用［56］。

2.2.6 抗炎药物治疗

研究表明AD 患者脑内炎症早有发生，这使得AD患者抗炎药物治疗成为可能。非甾体类抗炎药（nonsteroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是临床上应用广泛的抗炎药物，有研究表明，抗炎因子白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）可促进小神经胶质细胞（microglia，MG）加速淀粉样蛋白的清除［57］，减轻对脑神经元的损伤，患者在使用阿司匹林后，可使体内IL-4表达水平较对照组升高［58］，从而起到延缓AD 进程作用。甾体类抗炎药可加重患者认知能力下降，并未能引起广泛关注。

2.2.7 金属离子螯合治疗

研究表明，AD 患者脑中铜离子、铁离子浓度发生明显改变，且有证据表明淀粉样蛋白沉积是由于多种金属离子尤其是铜离子和铁离子的异常相互作用所引起的［59］，Tau 蛋白过度磷酸化也与金属离子有关。所以金属离子螯合剂可能对AD 患者产生有利影响。例如，HLA-20、M-30、LR-90 和氯喹等化合物，螯合金属离子不仅具有减轻神经细胞损害的作用，还通过其他机制对AD 产生有利影响［60］，所以，此类药物具有良好的应用前景。

2.2.8 降糖药物治疗

胰岛素是一种重要的神经保护因子，所以，维持脑内胰岛素水平正常对于AD 治疗可能有益。胰岛素相关样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）对胰岛B细胞具有保护作用，它可以维持血糖和胰岛素之间的平衡，促进胰岛素生成。值得注意的是，脑内存在大量GLP-1R，这就使GLP-1 可能成为治疗AD 的有效药物［61］。另外，DDP-4 抑制剂也有类似机制：DDP-4 催化GLP-1 的代谢，DDP-4 抑制剂可能通过抑制DDP-4的活性来减少GLP-1 的分解，间接增加其进入脑内的量［62］，发挥GLP-1 的神经保护作用。

2.2.9 中药治疗

中药治疗AD 历史悠久，它可以从多个方面、多个环节、多个机制、按照多种原则发挥作用。例如人参所含有的人参皂苷有很好的延缓衰老作用，白藜芦醇对人体有很好抗炎作用，何首乌的有效成分二苯乙烯苷可以减少神经元丢失等［63］。这些中药的效应与AD 致病机制不谋而合，再加上中药不良反应少而小，因此中药治疗AD 有很大发展前景。

考虑到痴呆症发病率不断上升和现有药物的治疗效果并不理想，开发新药和实施新的治疗方法迫在眉睫。近年来，关于治疗阿尔茨海默病药物研究如火如荼，有些药物实验结果确实令人鼓舞，但也必须谨慎对待。希望随着神经影像学技术和生化生物标记的不断发展，以及对相关病理过程更加深入的了解，在不远的将来治愈AD 成为可能。此外，我们在治疗老年痴呆症患者时必须保持全面性和整体性，不能仅仅关注药物治疗效果，同时还要关注如何减少对此类患者生理和心理的损害。

就目前而言，大多数疗法都是在患者病理改变已经发生并较为明显后才建立起来的，但是越来越多的证据表明，与AD 相关的病理改变在痴呆症状表现已经发生改变［64］，并且AD 的治疗窗口也可能在这一时期。所以采用准确的早期诊断技术和新的评判标准显得尤为重要，这有助于实现使用药物治疗早期的AD，并控制病情进展。