质子泵抑制剂在重症医学科的应用进展

康雨苗，曾皋

（桂林医学院，广西 桂林）

0 引言

PPI是目前国内外最常用的抑酸药，它可与胃粘膜壁细胞质子泵结合，抑制其分泌H+而产生抑酸作用，主要用于预防应激性溃疡、治疗消化道出血等酸相关性疾病[1]。重症医学科中的危重病人有较高的应激性溃疡出血的风险，常常需要预防性使用抑酸剂，然而抑酸剂的使用可增加不良事件的风险。与此同时，国内外大部分研究显示，质子泵抑制剂滥用情况严峻，主要体现在应用疗程过长、指征把控不规范等[2]，本文就PPI所带来的不良反应，特别是重症医学科中的应用做一综述。

1 PPI可能带来的不良事件

1.1 感染相关

1.1.1 引起呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）

呼吸机相关性肺炎是重症监护病房（ICU）感染性发病和死亡的常见原因，以PPI为代表的抑酸剂广泛用于ICU中机械通气患者，而国内外多项研究发现应用PPI会增加VAP的发病率及病死率。欧洲一项单中心回顾性队列分析[3]发现使用PPI的患者，比预防性使用磷酸铝（不改变胃内PH值）的患者更易患VAP，且其病原菌有显著差异性。另一项回顾性对照试验[4]更证实上述结论：其观察的504例患者中共45例发生VAP，PPI组33例，对照组12例（P＜0.01）。且PPI组患者VAP的主要致病菌为假单胞菌、革兰阴性杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（n=29），而对照组的大多为患者的口咽菌群（n=6；P＜0.001）。但也有不同的结果，一项来自加拿大[5]的临床研究将604名患者分为泮托拉唑组和安慰剂，排除混杂因素后，最后统计泮托拉唑组和安慰剂组分别有6.1%和4.8%的患者出现上消化道出血（P=1.0）,20.4%和14.3%的患者出现呼吸机相关肺炎（P=0.58）。其认为使用PPI的患者，其上消化道出血、呼吸机相关性肺炎感染率及死亡率并没有统计学显著差异，同时该作者认为因其样本量较少，偏倚风险大，需要更进一步、更大规模的试验。而至于其发病机制，大多数研究认为是PPI改变消化道PH值导致胃肠细菌过度繁殖，进一步反流误吸导致，即消化道-口咽-呼吸道途径。故现多项针对VAP集束化管理指南中[6]，均推荐气管插管病人应每日评估拔管及停用PPI指征。

1.1.2 艰难梭菌（CDI）感染

CDI感染是院内感染性腹泻的最常见原因，其可使危重病人在关键时刻临床症状恶化、住院时间增长，远期死亡率增高。韩国一项回顾性分析[7]中发现：重症监护室中使用PPI的患者，其CDI感染风险为使用H2RAs组的3倍，且校正抗生素的因素后，其差异依然存在。另一项来自日本[8]的荟萃分析发现质子泵抑制剂的使用与复发性CDI之间存在显著关联（OR 1.73，95%置信区间1.39-2.15；P=0.02），且在儿科可得到相同的结论，但其原因暂不明确。大多数研究都调查了质子泵抑制剂与艰难梭菌感染（CDI）之间的可能联系，多数假设PPI通过降低胃肠道酸度来增加孢子的增殖，从而使孢子能够在改良的胃环境中存活[9]，进而打破肠道菌群的平衡，最终导致CDI的发生。

1.2 吸收障碍相关

1.2.1 低钙血症

一项研究发现[10]，长期使用PPI的患者骨质疏松发生率明显增加，故予以监测患者血钙浓度发现有明显下降，且其发病机制与低氢血症或瞬时受体电位TRPM6/7的调节改变有关，同时提醒我们，若在ICU中，存在同时使用PPI及噻嗪类利尿剂的患者，因注意其利尿剂导致的高钙血症会掩盖掉PPI导致的低钙、低镁，但目前仍缺乏相关证据证实ICU中短时间使用PPI的患者是否需要监测血钙浓度。

1.2.2 低镁血症

2006年，低镁血症首次被描述为PPI治疗的并发症。2011年，美国食品和药物管理局发布了与长期使用PPI相关的低镁血症的警告。实际上，镁缺乏可引起的各种潜在的威胁生命的并发症，例如癫痫发作，心律不齐和次级电解质紊乱。而国外研究[11]发现，长期使用PPI导致肠道及肾脏对镁的处理失衡，若无法停药，则需要静脉补镁治疗。印度[12]甚至报导一名因静脉注射PPI而导致低镁性甲状旁腺功能减退症从而死亡的40岁女性，引起人们对这种罕见但潜在致命的常用药物不良反应的重视。

1.2.3 缺铁性贫血

国外一项研究[13]发现质子泵抑制剂以及H2阻断剂增加了缺铁性贫血的几率：其用奥美拉唑治疗的小鼠中，十二指肠和脾脏里铁转运蛋白水平明显降低，从而得出PPI从抑制十二指肠铁转运蛋白的上调来抑制铁吸收，从而直接影响铁代谢。而另一个试验[14]也证实了以上结论：其首先利用FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System,FAERS）证实PPIs或H2阻滞剂治疗的患者缺铁性贫血的风险确实增加，然后进一步在体外实验中，发现PPI通过AhR途径上调了铁调节蛋白，导致十二指肠和脾脏FPN表达降低。这些发现表明，PPI诱导性缺铁除了引起胃pH值升高外，还涉及一个hepcidin-FPN依赖性途径，这些发现为质子泵抑制剂诱导缺铁的分子机制提供了新的见解。不过尽管有这些数据，PPI与缺铁性贫血发展之间的相关性证据仍然很差，主要是基于病例报告或小型观察研究。因此，临床实践中不建议对长期PPI治疗的患者进行常规贫血筛查。

1.3 引起心血管事件

许多临床研究将质子泵抑制剂的使用与心血管风险的增加联系起来，随着人们生活质量的提高，冠心病患者数量越来越多，重症监护室里每日服用阿司匹林抗血小板的患者比例越来越高，且因其为非甾体药物，长期使用易致胃黏膜损伤，引起胃溃疡及胃出血，故常伴PPI一同服用[15]。一项研究[16]回顾了质子泵抑制剂心血管副作用的临床证据，讨论了质子泵抑制剂可能损害心血管健康的生物学机制，认为该两种药物有竞争性抑制作用，且另一项试验[17]进一步说明了因其均通过细胞色素P450同工酶代谢，从而会影响抗血小板药物的疗效，因此，为了减少与氯吡格雷的竞争性代谢，首先应选择与该同工酶相互作用减少的PPI（如泮托拉唑），而作为替代方案，H2受体拮抗剂也可用于抑制胃酸生成，可用于替代氯吡格雷。同时其提出给药时间间隔的选择并不能阻止PPI和氯吡格雷之间的药物相互作用。而波士顿一家医院针对需要双重抗血小板治疗（DAPT）的患者进行了一次临床试验[18]，将其分为奥美拉唑组与安慰剂组，分析其患者亚群中的疗效和安全性，发现在经皮冠状动脉介入治疗的患者中，奥美拉唑显著降低了180天内胃肠道出血的发生率，同时并无明显增加高危心血管亚组的主要心血管事件，但未来的研究将需要阐明更高强度和更长持续时间DAPT的最佳胃保护策略。

1.4 导致肾功能不全

最近大家开始关注PPI对患者造成的肾功能损害，主要包括急性间质性肾炎（AIN）、急性肾损伤（AKI）、慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）以 及 终 末 期 肾 病（End-stage Renal Disease，ESRD）。在2016年，Lazarus等人第一次提出PPI的使用与CKD相关。随后其作者[19]回顾性分析了10482名冠心病患者及248751名健康人，两组结果相似：使用PPI组的CKD风险为对照组的1.17至1.5倍。另一项来自台湾的研究[20]表明，PPIs的使用与肾病患者发生终末期肾病的风险增加有关。1992年首次报道了PPIs引起AIN和AKI的发现，其中AIN被认为是一种免疫介导的肾损伤，约占AKI病例的四分之一，这种免疫介导的反应涉及间质和肾小管：首先，肾小管上皮细胞受到损伤，随后T淋巴细胞炎性浸润，随后肾功能下降。与其他药物引起的AIN不同，很少有患者出现三合征（发烧，皮疹，以及嗜酸性粒细胞增多症）。逆转急性疾病的治疗包括停止PPI，肾替代治疗等。尽管可早期干预，但仍有超过一半的病人不能完全恢复肾功能。

1.5 导致胃肠道恶性肿瘤

在啮齿动物模型中，质子泵抑制剂和胃肠道肿瘤的相关性已被广泛证实。但在人类中，这种联系似乎不太明显，而随着PPI的滥用，人们对长期使用PPI和胃肠道癌，特别是胃癌、结肠癌和类癌的发展越发重视。国外一项研究[21]发现：长期应用PPI导致患者食管癌、胃癌的风险增加数倍，且该风险随着PPI治疗时间的延长而增加。

1.6 其他不良反应

目前国内外普遍认同质子泵抑制剂的安全性，但经过大量大型数据库的流行病学研究后，报告了一系列与质子泵抑制剂相关的严重副作用，包括通过PPI诱发严重迟发型超敏反应（DHR），如Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、嗜酸性粒细胞和全身药疹等。除此之外，虽然并没有明确的病理生理机制支持，但多项回顾性研究发现有高胃泌素血症、胃酸反跳、维生素B12缺乏、自发性细菌性腹膜炎、骨折、老年痴呆症和阿尔茨海默症等不良反应。

2 讨论

质子泵抑制剂的引入是治疗酸相关疾病的基石，在过去几十年中，由于质子泵抑制剂在治疗酸相关疾病中的优秀表现，其使用频率也迅速增加。作为高亲脂性药物，它们可能会影响心血管和肾脏相关疾病、感染、特定营养素的吸收、骨代谢和认知功能等多种病理生理学途径。重症医学科医生应该意识到长期使用质子泵抑制剂相关的潜在风险，权衡质子泵抑制剂治疗所带来的利弊。对于没有明确长期治疗指征的所有质子泵抑制剂使用者，应尽早考虑进行停用试验。