卵巢癌术后静脉血栓栓塞形成危险因素分析

张秀云 赵卫东

卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤之一，在全球范围内，每年约有29.5万人诊断为卵巢癌，18.5万患者死于此病[1]。目前，卵巢癌治疗的主要方式为手术和化疗，肿瘤细胞减灭术是否满意对患者的预后尤为重要，然而广泛的盆腔和上腹部手术增加了患者术后并发症的发生，从而影响生存率[2]。静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)指静脉内的血液非正常凝结，使血管部分或完全阻塞，其包括肺栓塞(pulmonary embolism,PE)和深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)，是妇科恶性肿瘤手术后的一种极严重并发症，且是诱发患者术后死亡的主要原因之一[3]。在妇科恶性肿瘤发生VTE的患者中，卵巢癌的概率明显高于其他患者，为并发VTE风险最高的恶性肿瘤之一。有报道[4]显示，卵巢癌术后VTE发生率最高可达31.5%，与卵巢癌患者存在高龄、体力活动减少、高凝状态、肿瘤压迫、肿瘤细胞减灭范围大以及化疗等多种危险因素有关[5]。由于卵巢癌患者的生活质量及预后因合并VTE将产生不良影响，因此，预防和监测术后发生VTE形成临床上备受重视[8]。本文通过回顾性分析卵巢癌术后合并VTE患者的临床资料，分析卵巢癌患者术后发生VTE的危险因素，旨在指导临床预防VTE，为评估病情提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)2018年1月至2020年3月收治的51例卵巢癌患者的临床资料。根据患者术后是否发生合并VTE，分为卵巢癌合并VTE组与卵巢癌未发生VTE组，卵巢癌合并VTE组患者17例，包括PE 5例、DVT 12例，卵巢癌未发生VTE组34例。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①根据临床表现、影像学检查、细胞学或病理检查等，确诊为卵巢癌并行手术治疗者；②所有患者知情同意且病历资料完整者。排除标准：①确诊有其他妇科疾病者；②未行手术治疗者；③既往有血液系统疾病等者；④合并有严重的心脑血管疾病者；⑤术前或既往有VTE病史者。PE诊断标准：根据中华医学会心血管病学分会肺血管病学组《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识(2015)》[6]诊断标准，经肺部CT血管造影检查确诊。DVT诊断标准：参照中华医学会外科学分会血管外科组制定的《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)》[7]，根据临床表现及下肢静脉彩超检查确诊。本研究符合医学伦理学要求，经中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)伦理委员会批准，所有研究均获得患者及家属知情同意。

1.3 研究方法 观察并比较两组患者的临床指标。一般临床资料：年龄、身高、体质量、体质指数(body mass index,BMI)、绝经状态、合并症、手术史等。肿瘤相关指标：肿瘤组织病理类型、肿瘤分化程度、肿瘤大小、癌抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)等。凝血功能相关实验室指标：血小板计数(platelet count,PLT)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、D-二聚体等。手术情况：手术时间、术中出血量、是否输血、输血量等。所有入组卵巢癌患者均行手术治疗。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 卵巢癌合并VTE组与卵巢癌未发生VTE组相比，具有较高的年龄、体质量、BMI、绝经比例和肿瘤分期，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者身高、合并症(糖尿病、高血压、冠心病、肺结核)、肿瘤分化、病理组织分型、肿瘤大小、CA125、腹水、手术史等进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较

2.2 两组患者凝血功能实验室相关指标比较 卵巢癌合并VTE组患者的FIB、D-二聚体水平均高于卵巢癌未发生VTE组，患者的APTT水平低于卵巢癌未发生VTE组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者凝血功能实验室相关指标比较

2.3 两组患者手术相关情况比较 卵巢癌合并VTE组术中输血量高于卵巢癌未发生VTE组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者手术相关情况比较

2.4 卵巢癌患者术后VTE形成危险因素的多因素分析 筛选有临床意义且经单因素分析差异有统计学意义的参数因子，将BMI、肿瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期=1，Ⅰ～Ⅱ期=0)、D-二聚体、FIB、APTT 5个参数作为自变量，术后是否发生VTE作为因变量(发生VTE=1，未发生VTE=0)，采用Forward：LR检验法进行二元logistic回归分析。logistic回归分析结果表明，D-二聚体、FIB、APTT是卵巢癌患者术后发生VTE的危险因素(P<0.05)，且D-二聚体、FIB水平升高以及APTT水平降低会增加卵巢癌患者术后发生VTE风险，风险比分别为2.227、4.003和1.285。见表4。

表4 卵巢癌患者术后并发VTE危险因素的logistic分析

2.5 危险因素预测术后VTE形成的临床诊断价值 将经logistic回归分析得到的危险因素(D-二聚体、FIB和APTT)作为检验变量，进行ROC曲线分析，结果表明D-二聚体、FIB、APTT单独预测时，D-二聚体具有更高的敏感性和特异性。D-二聚体预测卵巢癌患者术后形成VTE的ROC曲线下面积为0.881(95% CI：0.765-0.996)，敏感性为76.47%，特异性为94.12%，最佳截断点为6.045，表明D-二聚体大于6.045 μg/mL时术后卵巢癌患者更易形成VTE。D-二聚体、FIB、APTT联合预测相较于独立预测具有更高的敏感性和特异性，联合预测ROC曲线下面积为0.957(95% CI:0.902～1.000)，联合预测的最佳截断点为0.441，敏感性为88.24%，特异性为97.06%。见表5、图1。

表5 卵巢癌患者术后并发VTE危险因素ROC曲线分析

图1 D-二聚体、FIB与APTT预测卵巢癌患者术后形成VTE的ROC曲线

3 讨论

恶性肿瘤与静脉血栓关系密切[8]，且癌症患者发生VTE的风险增加7倍[9]。癌相关的VTE患者预后很差，除了癌细胞转移之外，VTE是癌症患者死亡的主要原因。VTE是妇科癌症术后常见的严重并发症和主要的死亡原因之一。因此，临床需充分了解卵巢癌患者合并VTE的相关危险因素，尽早采取预防措施，提高患者术后生存质量。

VTE的发生与卵巢癌患者的年龄、BMI等密切相关，伴随年龄的增长和BMI的升高，患者VTE发生的风险性也随之增加[10]。Heit等[11]研究发现，年龄高于60岁的患者VTE发生风险明显高于年龄低于60岁的患者，其原因是由于老年患者静脉泵功能的减退和肢体活动的减少，Kuk等[12]也进一步证实了肥胖的患者并发VTE的风险性相对较高。另外，肿瘤分期高的患者死亡率更高，且VTE发生率也更高[13]。本研究显示，卵巢癌术后合并VTE组的年龄、体质量、BMI均显著高于卵巢癌未发生VTE组，差异具有统计学意义(P<0.05)，相较于未发生VTE组,卵巢癌合并VTE组III～IV期患者发生VTE比例显著高于I～II期(P<0.05)。因此，卵巢癌患者中有高龄、肥胖等高危因素的患者需低盐低脂饮食，同时加强身体锻炼，控制体质量，并积极预防VTE的发生。

卵巢癌患者VTE的发生与D-二聚体有关[12]，D-二聚体为血凝块交联纤维蛋白在纤溶酶作用下的降解产物，是监测体内血栓形成的重要指标。D-二聚体的生成或增高反映机体凝血和纤溶系统的活性，表明随着肿瘤病情进展，D-二聚体增高，体内高凝状态加重，凝血活性亢进，易发生血栓[14]，且D-二聚体在诊断VTE上具有较高的灵敏度，故临床上常采用D-二聚体水平作为排除急性VTE的重要指标。最近的meta分析[15]也表明，在卵巢癌患者中，D-二聚体水平升高与VTE高风险显著相关。本研究发现术后并发VTE卵巢癌患者的D-二聚体水平显著高于未发生VTE组(P<0.05)，D-二聚体预测卵巢癌VTE形成的敏感度和特异性较高，分别为76.47%、94.12%(P<0.05)，且D-二聚体水平大于6.045 μg/mL时术后卵巢癌患者更易形成VTE。因此，动态监测D-二聚体水平对VTE的诊断与治疗有重要的临床意义。

FIB由肝脏细胞合成和分泌，为血浆中含量最高的凝血因子，属于凝血酶及纤溶酶的底物，具有凝血功能。研究[16]表明，当FIB升高时，血液处于高凝状态，流速降低，血液黏滞性增加，促进血栓的形成。本研究中，术后FIB与VTE形成呈正相关，卵巢癌合并VTE组FIB水平显著高于未发生VTE组(P<0.05)，与上述研究结果一致。在临床中，往往把APTT作为机体内源性凝血状况的反映指标[17]。Shu等[18]研究认为，术后APTT>27.55 s时，APTT可能是形成静脉血栓的保护因素；APTT≤27.55 s时，需要预防静脉血栓的形成，并采取相应的干预措施。本研究结果显示，术后监测APTT与VTE形成呈负相关，卵巢癌合并VTE组APTT水平低于未发生VTE组,差异有统计学意义(P<0.05)，与上述的研究结果相一致。

本研究多因素分析显示，D-二聚体、FIB、APTT是导致卵巢癌术后形成VTE的危险因素(P<0.05)，且联合预测相较于独立预测，其敏感度、特异性均明显提高，表明术后监测D-二聚体、FIB、APTT的水平对VTE形成的预防具有重要的临床意义。

综上所述，卵巢癌术后合并VTE是多种因素相互作用、相互影响所致的结果。患者的年龄、体质量、BMI、绝经、肿瘤分期、输血量、D-二聚体、FIB、APTT均是卵巢癌术后合并VTE的影响因素，其中D-二聚体、FIB、APTT是卵巢癌术后合并VTE的危险因素，3项指标联合预测对卵巢癌术后早期发现血栓的形成具有重要临床诊断意义。为提高卵巢癌患者术后生存质量，临床上应做好VTE的早预防、早诊断、早治疗。