糠酸氟替卡松/维兰特罗对慢性阻塞性肺疾病急性发作期的影响

魏胜全 薛 华 薛慧君

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)主要特征之一为持续气流受限，并且呈进行性发展，患者症状包括咳嗽、咳痰、喘息以及呼吸困难等[1-2]。调查表明，COPD将发展为全世界第3大致死性疾病，可对人类健康造成严重威胁[3-4]。COPD全球倡议(GOLD)指南(2017年)指出，相较于单一用药，联合采取吸入糖皮质激素/长效β2激动剂(ICS/LABA)方案对中重度COPD产生的疗效更好，但是其可提高肺炎风险[5]。糠酸氟替卡松/维兰特罗(FF/VI)属于新型ICS/LABA，其对COPD治疗有效性以及安全性已经得到人们广泛关注。研究指出，氧化应激反应在COPD发生发展环节起着重要作用[6-7]。T淋巴细胞(特别是Th淋巴细胞)，能够在一定程度上调节COPD气道炎症[8]。本文旨在探究FF/VI对COPD急性发作期患者肺功能、外周血Th1/Th2漂移、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-PX)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)及8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxy-2′-deoxyguanosine, 8-OHdG)水平的影响，以期为COPD急性发作期更有效治疗提供一定指导。

资料与方法

一、一般资料

选择本院2016年5月至2019年8月收治的100例COPD急性发作期患者。纳入标准：(1)与2007年慢性阻塞性肺疾病诊治指南中有关标准相符[9]；(2)以往3个月内未接受肾上腺皮质激素治疗；(3)精神与智力正常；(4)对本次研究知情。排除标准：(1)合并其他肺病、心肌病、高血压或者急慢性肾病等；(2)伴随代谢性疾病或者自身免疫性疾病；(3)肿瘤患者；(4)合并精神疾病，无法配合研究。采取数字表法将其随机分为对照组45例与研究组55例。并取同期50例体检健康者纳入健康组。研究组男32例，女23例，患者年龄38～68岁，平均(48.72±7.05)岁；体质量指数(BMI)(22.38±2.37)kg/m2；COPD病程1～7年，平均(5.01±0.84)年。对照组男24例，女21例，患者年龄39～67岁，平均(49.35±7.16)岁；BMI(22.49±2.40)kg/m2；COPD病程1～6年，平均(4.93±0.81)年。健康组男26例，女24例，患者年龄37～69岁，平均(48.07±7.15)岁；BMI(22.25±2.38)kg/m2。3组性别、年龄、体质量指数(BMI)、COPD病程等一般资料比较无统计学意义(P>0.05)。

二、研究方法

2组患者均接受常规治疗：静滴头孢哌酮舒巴坦(国药准字号：H20020598，生产厂家：辉瑞制药有限公司)1.0 g，2次/d，服用茶碱(国药准字号：H44023791，生产厂家：广州迈特兴华制药厂有限公司)0.2 g，2次/d，吸入沙美特罗(国药准字号：H20150324，生产厂家：法国Glaxo Wellcome Production)50 μg，2次/d，及(或)溴化异丙托品(国药准字号：H20091004，生产厂家：德国boehinger lugelheim公司)80 μg(8 h 1次)等，情况必要时可口服甲强龙(国药准字号：H20080284，生产厂家：Pfizer Manufacturing Belgium NV)16 mg，1次/d，或者吸入二丙酸倍氯米松(国药准字号：H10970258，生产厂家：上海信谊天平药业有限公司)100 μg，2次/d，注意避免予以免疫抑制剂、维生素C/E等起到抗氧化作用相关药物。实验组于其基础上吸入FF/VI(国药准字号：H20180044，生产厂家：Glaxo Operations(UK)Ltd.)100/25 μg，1次/d。2组均连续治疗24周为1疗程。

分别在治疗前后，抽取患者晨起空腹静脉血5 ml，进行离心处理后，分离血清，并置于-80 ℃条件下储存，通过化学比色法进行GSH-PX水平检测，以硫代巴比妥酸法进行MDA水平检测，以酶联免疫吸附法进行8-OhdG、干扰素γ(interferon-γ, INF-γ)、白介素4(interleukin-4, IL-4)水平检测；采取肺功能检测仪(型号：CN220M34791，购自西化仪(北京)科技有限公司)获得患者残气量与肺总量百分比(RV/TLC%)、1 s末用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)。健康组入院体检时采集其空腹静脉血3 ml，进行INF-γ、IL-4水平检测。

比较研究组与对照组治疗前后肺功能指标(RV/TLC%、FEV1%)、GSH-PX、MDA、8-OhdG水平、不良反应情况；比较研究组、对照组治疗前后与健康组外周血Th1/Th2(INF-γ、IL-4及INF-γ/IL-4)。

三、统计学方法

结 果

一、研究组与对照组治疗前后肺功能比较

2组治疗前肺功能比较无显著差异(P>0.05)；研究组治疗后FEV1%明显高于对照组(P<0.05)，且RV/TLC%明显低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组治疗前后肺功能比较

二、治疗前后与健康组外周血Th1/Th2比较

研究组与对照组治疗前INF-γ、IL-4及INF-γ/IL-4比较无显著差异(P>0.05)，2组INF-γ、IL-4均显著高于健康组(P<0.05)，INF-γ/IL-4显著低于健康组(P<0.05)；治疗后，2组INF-γ、IL-4显著降低(P<0.05)，INF-γ/IL-4显著升高(P<0.05)，且研究组INF-γ、IL-4明显低于对照组(P<0.05)，INF-γ/IL-4明显高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 研究组、对照组治疗前后与健康组外周血Th1/Th2比较

三、治疗前后GSH-PX、MDA、8-OhdG水平比较

2组治疗前GSH-PX、MDA、8-OhdG比较无显著差异(P>0.05)；研究组治疗后GSH-PX水平明显高于对照组(P<0.05)，MDA、8-OhdG水平明显低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 研究组与对照组治疗前后GSH-PX、MDA、8-OhdG水平比较

研究组与对照组不良反应情况比较 实验组恶心与头痛各2例，鼻咽炎3例；对照组恶心3例，头痛1例。2组不良反应总发生率(12.73%vs. 8.89%)比较无显著差异(P>0.05)。

讨 论

研究认为，COPD患者高依从性可以减小其死亡以及病情加重风险，而降低用药频度与简化给药方案则能增加患者依从性[10-11]。对于FF/VI(100/25 μg)而言，仅需每日进行1次吸入，益于提高患者依从性。现阶段，在COPD临床治疗中亦开始采取FF/VI[12]。其中，FF属于三氟化糖皮质激素，具有亲脂性。FF结构组成和丙酸氟替卡松较为相似，差异主要为其17-α羟基之中带了2-糠酸酯。相较于其他ICS，FF对相关受体所具有的亲和力更高，同时抗炎能力更强。相较于糠酸莫美他松以及布地奈德，FF具有较高抑制NF-κB活化与减少肿瘤坏死因子(TNF-α)释放作用[13-15]。FF和丙酸氟替卡松的区别是，其可以抵抗氧化应激反应[16-17]。与丙酸氟替卡松相比，FF可以更好保护肺脏，防止弹性蛋白酶造成损害。此外，FF在肺部滞留相对久，患者每日一次吸入就可达到维持疗效目的[18-19]。VI属于长效β2激动剂，可以激活细胞之中腺苷酸环化酶，对人体气道平滑肌收缩起到抑制作用。相较于福莫特 罗以及茚达特罗药物，VI对β2受体表现出更高选择性。相较于沙美特罗，VI可以更快发挥作用，同时维持时间更长，并拥有更强活性。临床上将FEV1作为判断COPD患者气流受限程度常用客观指标，其亦和COPD急性加重患者临床结果(包括疗效以及症状改善等)存在紧密联系[20-21]。研究发现，FF/VI能够有效提高COPD患者FEV1加权均数[22]。本文中研究组治疗后FEV1%明显高于对照组，且RV/TLC%显著低于对照组，表明FF/VI可起到改善COPD急性发作期患者肺功能作用。以往免疫学研究认为，COPD患者具有细胞免疫缺陷，人们开始重视COPD发生和CD4+T细胞亚群之中Th1、Th2细胞之间的关系[23-24]。Th1、Th2细胞主要代表因子分别为INF-γ、IL-4。通常以INF-γ/IL-4评估Th1/Th2漂移状态，若其升高，则表示为往Th1漂移状态，反之则表示往Th2漂移状态[25-26]。人体免疫系统中，INF-γ、IL-4均起着重要作用，INF-γ能够提高细胞免疫功能，IL-4能够提高体液免疫功能，二者相互拮抗，共同维持免疫系统动态平衡[27-28]。本文发现，2组患者INF-γ、IL-4均显著高于健康组，而INF-γ/IL-4显著低于健康组，表明COPD急性发作期患者外周血Thl/Th2存在往Th2漂移趋势，与刘颖等[29]研究观点相符。本文结果显示，治疗后，2组INF-γ/IL-4显著升高，且研究组INF-γ/IL-4明显高于对照组，提示FF/VI能改善COPD急性发作期患者外周血Thl/Th2往Th2漂移状态，增强其免疫功能。氧化应激反应在COPD急性发作期病理生理过程中起着重要作用[30]。MDA属于脂质过氧化反应降解产物，对于过氧化脂质而言，其为自由基与脂质共同作用的产物，能够间接反映人体自由基情况。GSH-PX可以特异性催化 GSH分子对过氧化氢(H2O2)的还原反应，有效清除H2O2分子以及脂质过氧化物。8-OhdG属于DNA氧化损伤评估指标之一，其在人体内组织细胞含量能将DNA氧化损伤程度直接反应出来[31]。本文结果中，研究组治疗后GSH-PX水平明显高于对照组，MDA、8-OhdG水平明显低于对照组，表明FF/VI能有效减轻COPD急性发作期患者氧化应激反应情况，改善氧化应激损伤。2组不良反应总发生率相当，提示FF/VI治疗COPD急性发作期患者具有较高安全性。

综上所述，FF/VI可对COPD急性发作期患者外周血Th1/Th2漂移起到调节作用，提高机体免疫功能，同时通过促进GSH-PX表达及抑制MDA、8-OhdG方式，提高人体抗氧化功能，更益于肺功能恢复。