抗肝纤维化治疗的进展与思考

王欢，吴亚云（审校）

（1 贵州医科大学，贵州 贵阳；2 贵州医科大学附属医院，贵州 贵阳）

0 引言

肝纤维化是临床上病理学改变，特征是肝脏细胞外基质的大量增生和过度异常沉积，导致肝脏原有结构被破坏，肝脏功能发生障碍。肝纤维化主要发生在慢性肝病的损伤修复中[1]，需引起临床治疗重视。关于如何延缓肝纤维化，进行积极、有效的抗肝纤维化是临床肝脏病学的重点内容。随着现代医学的发展，关于肝纤维的发病机制研究已经取得一定进展，病因治疗、中医药等在抗肝纤维化治疗中取得非常好的效果[2]。

1 抗肝纤维化治疗的重要性

肝纤维化的疾病最终进展是肝硬化或肝癌，生理表现特点是肝细胞功能减退或丧失、门静脉高压，导致食管胃底静脉曲张破裂出血或腹水等严重失代偿期表现[3]，对患者的生命安全造成严重威胁。肝硬化的后期治疗费用高，显著高于慢性肝病的治疗，会对患者家庭造成严重的经济负担。因此阻止肝纤维化进展或积极进行抗肝纤维化治疗具有重要价值[4]。临床研究发现，对慢性肝病患者实施抗病毒药物治疗时，患者的临床症状表现明显改善，机体出现生化学与病毒学应答，部分患者的肝纤维化消退。有效开展抗乙型感染病毒治疗不仅能够发挥抗肝纤维化的效果，同时表明肝纤维化在一定程度上是可逆的[5]。

临床上对慢性乙型肝炎的抗病毒治疗长期随访时，发现抗病毒治疗效果虽然显著，但不能代替抗肝纤维化的治疗，对肝纤维化的抑制作用有限[6]。研究恩替卡韦等药物在抗肝纤维化治疗中发现，患者一年后改善率约为35%。而初次抗病毒治疗效果好的患者在长期服用后，仍存在肝纤维化未改善的情况；或是在控制病毒较好的情况下，肝纤维化持续进展。其原因分析如下：①肝星状细胞一旦活化后，可分泌多种细胞因子保持持续活化[7]；②肝纤维化导致肝脏微环境受损发生变化，如肝组织炎性细胞迁徙等，导致肝脏细胞、基质间产生复杂的病理性变化[8]。③肝内血管异常或肝细胞凋亡等。因此，在当前临床上对抗肝炎病毒治疗效果显著的情况下，依然要重视抗肝纤维化的治疗[9]。

2 抗肝纤维化治疗有希望靶点

信号通路、细胞是抗肝纤维化治疗的靶点，HSC/MFB可参与肝纤维化形成，是关键细胞，可促进患者纤维化，主要靶点包括：活化HSC 逆转过程；促纤维化形成细胞因子、生长因子以及其他介质；纤维化降解期间，促进、逆转均存在纤维化；招募非HSC 来源细胞转化以及HSC 活化等。

临床实践证实，在骨髓衍生循环纤维细胞中以及门脉周围或者血管周围成纤维细胞中，均存在MFB，在患者慢性肝损伤时期，可以从血流中被招募，到达患者肝脏，或者经由患者肝脏上皮，通过EMT。

3 肝纤维化的临床诊断进展

3.1 病理组织评分

肝组织病理是当前临床上诊断肝纤维化的标准，评价方法主要有Knodell 评分系统、Ishak 纤维化细分评分系统、Metavir 评分系统、NASH 肝纤维化评分等。这些评分系统的发展增加了临床治疗对肝纤维化的认知，但依赖于病理专家的主观经验。病理定量客观评价发展属于客观诊断方式，通过全组织片病理数字扫描、图像分析定量肝组织胶原面积等，特别是测量、计算肝组织中多种胶原特征性参数值，如长宽、胶原位置、交联和形态等，可精准反应肝纤维化的程度。同时，量化模型也为药效评价提供可靠、可重复、准确性高的手段[10]。

3.2 非创诊断方式

主要分为血清生物学标志物检测和物理方式。血清肝纤维化标志物指的是与胶原代谢密切相关的直接标志物，如基质金属蛋白酶、透明质酸、Ⅲ型前胶原蛋白等；间接标志物有球蛋白、血小板计数、谷丙转氨酶、肝珠蛋白等。针对乙型肝炎、丙型肝炎等不同病因所致的肝纤维化诊断主要采用指标优化组合诊断方式，保证确诊率。物理方式为肝脏瞬时弹性成像技术、磁共振弹性成像等，可辅助肝纤维化的诊断和疗效评价。

3.3 病理机制

①主动增生。临床研究对肝星状细胞成功分离培养，表明肝星状细胞活化和大量分泌细胞外基质是肝纤维化主动形成的过程。②个性特点。不同病因的纤维化在发病机制和形态特点上存在差异。原发性硬化性胆管纤维化主要围绕汇管区，NASH 纤维增生多发生在肝腺泡Ⅲ区。③局部变化造成整体影响。肝纤维化的发病机制复杂，在发展或消退阶段均影响着整个肝纤维化的微环境。

4 中医药抗肝纤维化治疗进展

中医药在抗纤维化治疗中主要分为经验总结、实验探索和循证医学三个阶段。前期经验总结主要以治肝、治肾、治脾为主，主要原则有清热解毒、疏肝理气、疏肝健脾、清洁化湿、滋补肝肾等[11]。实验探索的治疗方法主要有鳖甲软肝片、大小柴胡汤、复方861 等，发现活血类药物具有一定的抗纤维化作用。随着现代临床试验研究，抗纤维化中西医结合治疗指南建立抗HBV 病因治疗和中药抗纤维化治疗。

中成药的治疗效果：

（1）扶正化瘀胶囊

扶正化瘀胶囊的药物成分有丹参、桃仁、发酵虫草菌粉、五味子、松花粉和绞股蓝等，可发挥养肝、祛瘀、活血等功效，在乙型肝炎纤维化治疗中效果良好[12]。通过随机分组对照设计研究发现，通过扶正化瘀胶囊治疗后，扶正化瘀组肝纤维化逆转率高，显著优于对照组。

（2）复方鳖甲软肝片

主要成分有赤芍、莪术、三七、鳖甲、紫河车、黄芪、板蓝根和连翘等，可发挥益气、养血、化瘀、散毒、软坚散结等功效[13]。研究发现，采用复方鳖甲软肝片治疗乙型肝炎纤维化，可显著改善肝组织的炎性症状和纤维化程度，促进HSC 凋亡，降低活化HSC 的数量[14]。

（3）安络化纤丸

主要成分是水蛭、三七、僵蚕、白术、地龙、牡丹皮、瓦楞子、鸡内金、生麦芽和水牛角浓缩粉等[15]。研究发现，安络化纤丸在乙型肝炎后肝硬化治疗中也发挥了非常好的治疗效果[16]。

（4）复方861

主要成分是黄芪、单身、陈皮、香附和鸡血腾等，共含有10 味中药，共同发挥疏肝理气、活血化瘀和柔肝养血等功效[17]。对照分析复方861 合剂治疗乙型肝炎与早期肝硬化疾病的治疗效果，通过病理组织检验对比证实治疗有效。

5 抗肝纤维化治疗发展思考

从上文研究论述发现，抗肝纤维化的中医药治疗已经取得显著进展，但仍然存在较多问题，如缺少FDA 所批准的肝纤维化治疗药物；中医药抗肝纤维化的作用缺少国外认同；中药质量控制等。因此在未来发展中，需研究质量稳定、疗效好的新型中药产品，需满足以下因素。

5.1 药物靶标

当前肝纤维化病例机制关注影响HSC 活性的细胞信号通路，药物靶标主要为信号通路的活性分子。单一靶点对复杂纤维化的作用有限，发现关键药物靶标可促进病理机制研究的发展。药物靶标的研究过程符合HSC 活化的主动增生，重视实质细胞的增值和分化，同时也要重视血管管腔功能。

5.2 评价方法

疾病治疗的目的是改善患者预后，改善肝功能，减少肝硬化并发症等。肝纤维化非创伤诊断进展迅速，但受敏感性和特异性等因素影响，病理仍然是确诊金标准。门静脉压力是患者肝纤维化功能的重要表现，测定门静脉压力梯度可观察压力变化，或是胃镜下观察胃底静脉曲张程度了解变化。肝纤维化的进展可发生肝硬化失代偿，出现腹水、上消化道出血、肝癌等症状，降低生存质量。中医治疗的症候改善也是治疗的重要评价指标[18]。

5.3 成分复方

中医药抗肝纤维化治疗主要为经验处方，少部分为中成药，因此处方缺少严格的循证医学评价[19]。中药药材的产地、炮制、加工等影响中药稳定性，因此中成药的疗效需不断证实。中药复方机制清楚，质控明确，疗效肯定，可作为新型抗肝纤维化复方的研究方向[20]。

综合以上得出，研究抗肝纤维化治疗的进展，从抗肝纤维化治疗的重要性、抗肝纤维化治疗有希望靶点以及肝纤维化的临床诊断进展、抗肝纤维化治疗发展等方面，加深思考，有助于临床开展抗肝纤维化治疗，在更加了解患者所患疾病基础上，从中医角度，为患者提供多种对症治疗方案，实现明显提高患者治疗效果的目的。