肿瘤标志物和影像学检查诊断早期乳腺癌的研究进展

王浩宇，王伏生，朱思渊

1山西医科大学第二临床医学院，太原030001

2山西医科大学第二医院乳腺外科，太原030001

乳腺癌是世界第二大高发恶性肿瘤，其发病率高居女性肿瘤的首位[1]。目前乳腺癌的常用初步临床诊断方法有体格检查、血清学检验和影像学检查等，其中多肿瘤标志物属于检验范畴，乳腺钼靶、超声以及磁共振成像属于影像学检查范畴。现结合国内外报道，对近年来的多肿瘤标志物与影像学检查联合乳腺成像报告和数据系统（Breast Imaging Reporting and Data System，BI‐RADS）分级诊断早期乳腺癌的研究进展进行综述，以提供参考标准和理论依据。

1 多肿瘤标志物

肿瘤标志物有多种，其中包括糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖类抗原 15‐3（carbohydrate antigen 15‐3，CA15‐3）、糖类抗原19‐9（carbohydrate antigen 19‐9，CA19‐9）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、组织多肽特异抗原（tissue poly‐peptide specific antigen，TPS）等。乳腺癌肿瘤标志物主要存在于血清和乳头溢液中。在大多数情况下，肿瘤标志物浓度异常与不良预后相关，需要采取更积极的治疗方法[2]。初次就诊时术前肿瘤标志物水平升高可能提示着不良预后[3]。

用于肿瘤学诊断目的的理想标志物具有两个特征：首先，只有在产生它的细胞中发生恶性转化后才能以可测量的浓度分泌到血液或体液中；其次，检测出异常可以预测出肿瘤部位。尽管多年来全世界都在努力，但到目前为止还没有严格意义上的肿瘤标志物，即具有约100%特异度（在良性疾病和健康人中检测不到）和灵敏度（即使在肿瘤的早期也始终可检测到）[4]。

1.1 血清中多肿瘤标志物

血清肿瘤标志物，例如CEA、CA15‐3和CA125都是在癌症进展中具有浓度变化的聚糖谱糖蛋白。CEA于1965年被确定为第一个人类肿瘤相关抗原和血清肿瘤标志物。CEA在大多数结肠癌中过表达，约一半的乳腺癌和非小细胞肺癌也可检测到过表达。CA15‐3是在正常上皮细胞中表达的跨膜糖蛋白，并且在上皮来源的肿瘤中高度表达，包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和多发性骨髓瘤等；CA15‐3已被证明是乳腺癌复发的独立预测因子，也是晚期乳腺癌患者预后评估的有力指标。CA125于1983年被确定为卵巢癌的血清肿瘤标志物，之后发现CA125在乳腺癌组织中升高而在正常的乳腺导管中不表达[5]。

乳腺癌中使用的肿瘤标志物如CEA、CA15‐3和CA125已知多年，疾病转移时经常被释放到血液中，在转移后出现临床症状之前就能检测到它们[4]。肿瘤标志物与肿瘤大小和淋巴结转移存在相关性，肿瘤较大或淋巴结转移患者的血清肿瘤标志物浓度会明显升高[6]。在年轻乳腺癌和原发淋巴结阳性乳腺癌患者中，CA15‐3升高更为明显，而在老年乳腺癌和雌激素受体阳性患者中，CEA明显升高[3]。然而有研究发现，不应该单独依靠肿瘤标志物CA15‐3，因为它可能在乳腺良性病变的患者中升高，而在患有原发性乳腺癌的患者中表达正常，甚至在某些已证实乳腺癌并已验证区域腋窝淋巴结转移的患者中也表达正常[7]。

Dolscheid‐Pommerich等[8]分析了336例患者血清样本发现，与健康对照组相比，乳腺癌患者的CEA和CA15‐3水平显著升高；与良性乳腺疾病相比，乳腺癌患者CEA和CA15‐3的水平显著升高。万军[9]对80例乳腺癌患者、80例乳腺良性疾病患者及80名同期健康体检者进行研究，结果显示，乳腺癌组的CA15‐3、CA125和CEA水平均显著高于乳腺良性疾病组，乳腺良性疾病组又高于健康对照组。充分说明了血清肿瘤标志物对诊断乳腺癌具有一定的意义。

在Di Gioia等[10]的研究中得出，CA125单独用于早期检测乳腺癌复发的灵敏度为29.8%，特异度为100%。CA125、CEA和CA15‐3联合检测所获得的灵敏度可明显提高21.3%而不会降低特异度。因此，CA125与CEA、CA15‐3的联合评估可以成为早期诊断的有效工具。Stieber等[4]对743例早期乳腺癌患者进行了一项回顾性分析，发现单独检测CEA的灵敏度为40.6%，单独检测CA15‐3的灵敏度为55.6%，对两种标志物联合检测的灵敏度达到66.3%。Wang等[11]对164例转移性乳腺癌患者的研究发现，在单一检测中，肿瘤标志物诊断转移性乳腺癌灵敏度和特异度最高的分别是CEA（56.7%）和CA125（97.0%）；联合检测中，CEA和TPS组合的诊断灵敏度最高（78.7%），CA15‐3和CA125组合的特异度最高（91.5%）。可以判断在灵敏度方面，多种肿瘤标志物联合检测比单一检测的效果好。该研究还发现，CEA在三阴性转移性乳腺癌中的阳性率低于其他亚型，所以不同种类的乳腺癌、同一种肿瘤标志物检测的阳性率也不同。

Laessig等[6]调查了119例发生转移的乳腺癌患者，评估了首次复发时以及以后每一次疾病进展（progressive disease，PD）时 CEA 和 CA15‐3的水平。在多次疾病进展期间，测得CEA和CA15‐3的灵敏度分别为：第1次PD测得54.1%和70.6%，第2次PD测得63.5%和81.2%，第3次PD测得68.6%和90.0%。CEA和CA15‐3的水平与PD的次数呈正相关，并且多个肿瘤标志物联合检测对于诊断转移性乳腺癌的灵敏度不断提高。可以得出以下结论：乳腺癌患者中CEA和（或）CA15‐3升高与疾病进展之间存在相关性。国内学者魏雪菲等[12]对262例已确诊乳腺癌患者的血清结果进行分析研究，发现血清肿瘤标志物CA153、CEA和CA125在乳腺癌临床病理分期为0期时的灵敏度很低，随着临床分期的进展，CA153、CEA和CA125诊断乳腺癌的灵敏度逐渐上升。Fu和Li[13]分析13项已发表的病例对照研究，针对患者种族和临床分期，对恶性肿瘤和良性肿瘤以及不同亚组进行了Meta分析，分析表明，CA15‐3和CEA的血清水平是乳腺癌的潜在生物标志物。当按临床阶段进行分层时，尽管所有阶段的恶性肿瘤均显示CA15‐3水平升高，但它与肿瘤阶段密切相关，随着乳腺癌的恶化它会不断升高。

在Di Gioia等[10]的研究中得出，当有远处转移时，随着远处转移位置和数量的增多，诊断的灵敏度也越来越高。Fejzić等[7]对100例年龄为40～70岁的乳腺癌患者进行了回顾性研究，发现肿瘤标志物CA15‐3的血清浓度与转移性乳腺癌存在显著相关性。在骨转移患者以及在多个器官或器官系统中证明有转移的患者中检测到的肿瘤标志物CA15‐3血清浓度最高，平均值为214.70 U/ml。但是，在局部淋巴结转移的患者中，血清肿瘤标志物CA15‐3 的血清浓度为 11.2～61.3 U/ml。血清肿瘤标志物CA15‐3的水平与受乳腺癌影响的腋窝淋巴结转移数目无显著相关性。

由此可见，当乳腺癌病情恶化或远处转移时，随着乳腺癌阶段的恶化，血清肿瘤标志物不断升高，肿瘤标志物诊断的灵敏度也明显增高；CEA、CA125和CA15‐3联合检测比单一检测诊断准确性更高。而不同种类的乳腺癌，同一种肿瘤标志物检测的阳性率也不同。

1.2 乳头溢液中多肿瘤标志物

体液成分是疾病诊断的理想生物标志物，因为检测简单。血清长期以来被认为是生物标志物的丰富来源。但近几年有学者发现，血清蛋白生物标志物通常不够灵敏，不能用于筛查和早期诊断，因为它们的水平反映了肿瘤负荷。与传统的血清肿瘤标志物不同，即使肿瘤非常小，也能在乳头溢液中检测出针对肿瘤抗原的自身抗体，使其成为早期乳腺癌诊断的潜在生物标志物。所以，乳头溢液中的多肿瘤标志物也可以作为诊断乳腺癌的良好参考指标，可以作为新型生物标志物[14]。

乳头溢液含有从导管和小叶上皮分泌的浓缩蛋白。Zhao等[5]对153例乳头溢液样本研究后得出：CA153和CEA对乳腺癌的诊断具有较高的研究价值，可用于在高危人群中早期检测乳腺癌，但乳头溢液中的CA19‐9、CA724和AFP这些肿瘤标志物的测量值没有很大的临床价值[15]。Zhao等[16]从良性和恶性乳腺疾病患者获得的乳头溢液样本以及健康产妇乳汁样本中选择了3种与乳腺癌相关的肿瘤标志物（即CEA、CA153和CA125），与健康哺乳对照组相比，乳腺癌患者CEA、CA153和CA125的平均水平分别升高了38.7、3.9和7.0倍；与健康哺乳对照组相比，良性病变组的肿瘤标志物表达水平明显升高。研究还发现乳头溢液中的标志物水平高于血清中的标志物水平，并显示出更高的诊断特异度，原因可能是它们是局部产生并直接释放到乳腺导管中。Wang等[14]研究发现，乳头溢液中CA15‐3、CA125和CEA水平显著高于血清中的水平，这些水平与Ki‐67指数、肿瘤分级、临床分期、淋巴结转移呈正相关。

由此可见，CEA、CA125和CA153无论是在血清中还是在乳头溢液中都有很高的检测或诊断乳腺癌的价值，乳头溢液中的标志物水平比血清中的标志物水平显示出更高的诊断特异度。

2 影像学检查联合BI-RADS分级

乳腺X线摄影、超声检查和磁共振成像（MRI）被证明是检测早期癌症的有效诊断方法，这显著影响预后、治疗、生活质量，从而影响患者的寿命[7]。

美国放射学会（American College of Radiolo‐gy，ACR）提供了7种BI‐RADS评估类别，以表明恶性肿瘤的怀疑程度并指导进一步治疗。BI‐RADS 0级：指评估不完全，需要召回患者；BI‐RADS 1级：属于正常乳腺；BI‐RADS 2级：属于良性病变；BI‐RADS 3级：可能是良性病变，恶性率一般＜2%；BI‐RADS 4级：可疑是恶性病变，建议活检，此级别可进一步分为4a、4b、4c三类，恶性率范围较大，为2%～95%；BI‐RADS 5级：高度怀疑恶性，恶性可能性≥95%，应采取积极的诊断及处理；BI‐RADS 6级：已经过活检证实为恶性，但还未进行治疗的病变，应积极制定治疗方案[17]。

BI‐RADS分级将乳腺疾病发展的每一过程准确分类，分级标准使乳腺报告更加标准规范和统一，有着显著的临床价值。影像学检查联合BI‐RADS分级使影像医师和临床医师之间的学术交流更加流畅，更方便患者了解自己的病情。BI‐RADS分级能够为临床提供较为有效的治疗方案，并且利于之后的随访和疗效的比较[18]。

2.1 超声

2.1.1 普通灰阶超声一项多中心随机试验首次证明，超声检查是一种敏感、特异且成本低的筛查方式，可用于检测高风险年龄阶段的中国女性的乳腺癌，而且优于乳腺X线摄影[19]。乳腺超声作为乳腺X线摄影的辅助手段广泛接受，用于检测早期乳腺癌，尤其是乳房腺体密集（BI‐RADS 3级和4级）以及年龄较小的女性效果较好。有项研究表明，随着乳腺超声使用率的增加，乳腺癌的检出率增加了15%～40%[20]。

2.1.2 超声弹性成像乳房病变通常根据美国BI‐RADS标准进行评估，该标准具有很高的灵敏度，目的是在疾病早期不遗漏恶性病变。常规超声在乳腺癌筛查和乳腺病变的鉴别诊断中起着重要作用，但是常规超声的高假阳性率导致对许多良性病变进行不必要的活检[21]。

超声弹性成像是一种非侵入性且可靠的方法，用来识别低危病变，作为对常规超声的补充，以降低不必要的活检率。目前，应变式和剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE）是两种弹性成像。研究表明，应变式和剪切波的组合可能会充分利用每种弹性方法的优势，因此可以提高组合弹性成像技术检测肿瘤的灵敏度，并减少假阴性病例的数量[21]。SWE有助于在普通超声检查期间区分良性和恶性乳腺病变，使其更加准确，并具有更高的灵敏度和特异度[22]。

超声SWE是近几年发展起来的一种新的成像技术。弹性成像可以定性估计病变的硬度，而与病理特征无关。乳腺癌肿块的质地倾向于僵硬，而许多良性肿块往往是较软。SWE是一种高度可重复的技术，它允许测量组织内剪切波的传播速度。SWE可以测量各种特征，其中包括定量弹性、相对于B模式成像的尺寸比以及SWE的形状和弹性的均匀性[23]。有研究发现，在SWE和普通超声成像联合检测中，没有一种肿瘤是阴性的，也就是说，对于组合模式，灵敏度和阴性预测值均为100%。如果这些发现是真实存在的，那么就可尽可能地避免活检或手术[24]。

将SWE特征添加到BI‐RADS特征分析中可提高乳腺癌诊断的特异度而不会降低灵敏度[23]。Wang等[22]对100例年龄为26～73岁的女性患者进行了回顾性研究。总共126个乳腺病灶，根据常规超声有100个乳腺病灶被分为BI‐RADS 3级或4级，然后用SWE对BI‐RADS分级进行分析。结果显示单纯BI‐RADS分级的曲线下面积、灵敏度和特异度分别为0.883、82.0%和87.7%，BI‐RADS分级结合SWE的曲线下面积、灵敏度和特异度分别为0.952、93.4%和95.4%。BI‐RADS分级与SWE相结合作为一种新方法，有效提高了诊断灵敏度和特异度，在乳腺结节的鉴别诊断方面具有很高的价值。

由此可见，超声弹性成像是普通灰阶超声的补充，联合检查能有效地提高诊断的灵敏度。BI‐RADS分级与SWE结合使用亦能对乳腺癌的早期诊断发挥很大的作用。

2.2 乳房钼靶 X线摄影术

2.2.1 常规乳房钼靶 X线摄影术Luo等[25]对315个经病理证实的乳腺病变研究发现，将乳房钼靶X线摄影术和BI‐RADS分级相结合对恶性和良性病变有较好的区分能力，可能有助于预测BI‐RADS 4级或5级病变的乳腺恶性肿瘤。

2.2.2 对比度增强光谱乳房 X线摄影术对比度增强光谱乳房X线摄影术（contrast‐enhanced spec‐tral mammography，CESM）是一种新的成像技术，通过使用乳房X线摄影术与碘基造影剂相结合以提高诊断性能。乳腺癌在施用造影剂后显影增强，因为肿瘤微血管快速形成并且通常具有“渗漏”的基底膜，这使得造影剂可透过血管，从而导致肿瘤显影增强，CESM基于此原理。尽管常规乳房钼靶X线摄影术的诊断准确性良好，但它在很大程度上取决于乳房密度，由于它的掩蔽效应，随着乳房密度的增加，异常组织变得更难以检测[26]。

Lobbes等[26]对113例同时接受了CESM和常规乳房钼靶X线摄影术的患者研究发现，与乳房钼靶X线摄影术相比，CESM将灵敏度从96.9%提高到100%，特异度从42.0%提高到87.7%，CESM提高了诊断准确性。虽然常规乳房钼靶X线摄影术的灵敏度和阴性预测值较高，但使用CESM时均达到100%。在受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线中，CESM比常规乳房钼靶X线摄影术的曲线下面积要大很多。更重要的是，在评估乳腺癌范围时，CESM与MRI效果相当，CESM在评估乳腺癌程度方面与组织病理学效果基本相同。当检测致密乳房时，CESM的诊断效果较常规乳房钼靶X线摄影术显著提高[27]。Tra‐vieso‐Aja等[28]对218个良性病变和426个恶性病变进行研究并发现，将MRI的BI‐RADS分级标准应用于乳腺X线摄影图像可以正确诊断85%的良性病变（BI‐RADS 1～3级）和 93%的恶性病变（BI‐RADS 4～5级）。

由此得出，CESM较常规乳房钼靶X线摄影术诊断的灵敏度高，CESM联合BI‐RADS分级也有很高的价值。

2.3 MRI

MRI是乳腺成像中必不可少的非侵入性技术，在评估ACR BI‐RADS 4级病变中的作用是多方面的。在通过其他检查分类为可疑的病变中，MRI可以帮助鉴别良性和恶性病变并且避免不必要的乳房活检。当通过MRI检查怀疑肿瘤时，可以预测疾病的分期[17]。有学者研究发现，MRI是进一步诊断BI‐RADS 4a和4b微钙化的准确工具，能有助于避免BI‐RADS 4a和4b病变中不必要的活检[29]。但是无论MRI检查的其他结果如何，BI‐RADS 4c微钙化都应进行活组织检查，这就从另外一个角度表明：BI‐RADS分级对诊断乳腺癌的价值不可忽视。有研究表明，BI‐RADS分级不仅用于诊断乳腺良恶性病变，BI‐RADS 3～5级微钙化还可用于促进浸润性导管癌患者术前预测人表皮生长因子受 体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和Luminal A分子亚型[30]。

综上所述，影像学联合BI‐RADS分级诊断乳腺癌的灵敏度较高，可为早期临床诊断提供重要的参考价值，值得应用于临床。

3 多肿瘤标志物联合影像学检查

近些年来，有学者把多种肿瘤标志物和各项影像学检查进行单一和联合检测，继而分析诊断乳腺癌的价值。张平和郑辉[31]对76例乳腺疾病患者进行肿瘤标志物联合影像学检查研究，其中38例乳腺癌患者、38例良性病变患者，另选取38名健康体检者，结果显示，超声检查、血清CA15‐3和CEA单一检测的灵敏度和准确度均低于三项联合检测，说明联合检测可以提高灵敏度和诊断准确度，降低漏诊率。

4 小结与展望

多肿瘤标志物和BI‐RADS分级对诊断乳腺癌有一定的临床意义，尤其是在临床医师与患者交流病情方面起到了很大的作用。单一标志物和单一影像学检查的诊断准确度均较低，多种标志物以及联合多种影像学检查诊断的准确度明显升高。更多的大样本多中心研究是今后的研究重点。在现阶段，早期诊断变得越来越重要，而多肿瘤标志物和影像学检查相信在未来会在早期诊断、评估预后等方面产生更加积极的作用。