艾滋病的疫苗研制与治疗方式及狂犬病、疯牛病、新冠肺炎等病之治疗前瞻——兼论意识内容的载体及正反物质“不对称”问题

张海鹏，韩经纬

（1.涿鹿县医院神经外科，河北 涿鹿；2. 北京朝野环境科技有限公司，北京；3.涿鹿县医院放射医学与应用物理研究所，河北 涿鹿；4.北冀州祖冲之-郭守敬格致科学院物理学部粒子宇宙学研究所<筹>，河北 张家口）

0 引言

探索艾滋病疫苗的研制方式和艾滋病、疯牛病等等难治性疾病的治疗。

1 艾滋病等疫苗研制方式[1]

艾滋病毒（HIV-1）感染CD4+的巨噬细胞及T细胞。巨噬细胞的CD4，或Fc或补体受体与CCR5是艾滋病毒Env的gp120的受体；CD4+的T细胞的CD4与CXCR4是艾滋病毒的受体[2]。

两步法疫苗：

（1）将HIV-1的Env蛋白中的gp120与上述CD4（或Fc,补体受体）制剂结合（混合）后静脉接种；或将CD4（或Fc,补体受体）中的和gp120结合的结构域-肽段制剂与gp120结合后通过静脉接种；加强版：将gp120中的和CCR5（或CXCR4）相结合的结构域-肽段原位扩增（该肽段多拷贝的寡聚体插入gp120）后与CD4（或Fc,补体受体）或CD4中的和gp120结合的肽段制剂混合后通过静脉接种。这样就暴露了gp120中的和CCR5（或CXCR4）相结合的保守结构域-肽段——“抗原表位”。

（2）将gp120与CCR5（或CXCR4）制剂结合（混合）后通过静脉接种；或将CCR5（或CXCR4）中的和gp120结合的结构域-肽段制剂与gp120结合后通过静脉接种；加强版：将gp120中的和CD4（或Fc,补体受体）相结合的结构域-肽段原位扩增（肽段多拷贝的插入）后与CCR5（或CXCR4）或CCR5中的和gp120结合的肽段制剂混合后通过静脉接种。这样就暴露了gp120中的与CD4（或Fc,补体受体）相结合的保守结构域-肽段——“抗原表位”。

上述两步分步接种，以防相互反应、干扰。

还可尝试（1）将gp120中的与CD4（或Fc,补体受体）相结合的结构域-肽段的连续聚合物作为疫苗；（2）将gp120中的与CCR5（或CXCR4）相结合的结构域-肽段的连续聚合物作为疫苗。可通过该肽段的RNA反转录为DNA，通过基因工程生产（这两种疫苗可合二为一）。

这个特定肽段聚合物被人体巨噬细胞等摄取后则可能水解成原肽段——保留了gp120的“抗原表位”。

上述4种疫苗研制前，需先分析CCR5，CXCR4，CD4、Fc，补体受体与gp120相结合的结构域[2]，分析gp120与上述免疫细胞表面蛋白相结合的结构域[2]（必要时可行分子结构电镜解析，清华大学医学院已有这种设备），并对gp120适度减毒处理。

上述疫苗可有预防性与治疗性疫苗的双重效果。

笔者提出的上述疫苗研制方式也适合于丙肝疫苗、疟疾疫苗、弓形虫疫苗及其它疫苗（包括高变异度的冠状病毒）。

此外，艾滋病gp120疫苗：（1）可联合笔者提出的弓形虫疫苗，找出弓形虫促进T细胞计数增加的成分，在疫苗中予以保留[3]；（2）可兼顾文献[4]提及的细胞免疫之诱导；（3）可加免疫佐剂,如文献[5]等方法；（4）可联合HIV-1的Gag及最典型穿膜肽结构的Tat及 gp41的疫苗[2]。

2009年，笔者提出HIV的免疫逃逸绝非没有漏洞，提出“而针对gpl20变异对抗原关键位点逃逸，扩增Env的结合CD4、CXCR4或CCR5特异序列即最为保守或关键的免疫位点作为疫苗而用于较早时期的治疗和非嗜M株的预防，方可真正把握艾滋病防治。以CCR5或CXCR4(及其衍生物)与CD4加以CD209为膜蛋白的靶向脂质体(也可携带化疗药)可强烈地吸引与固定HIV，既限制HIV对靶细胞入侵，又可使抗体效价相对提高[2]”。

2 艾滋病的治疗方式

2.1 针对造血干细胞核酸的治疗——3 阶段CCR5（及CXCR4）之核酸片段的干预[6]

提取艾滋病患者的外周血中的造血干细胞后，分3个阶段干预。前2个阶段分别以基因编辑性敲除、诱导性基因敲除（方法参考文献[7]）干预所提取的造血干细胞的CCR5基因（这两步可以互换以择优）；第3阶段，针对CCR5的信使RNA等核酸片段，进行基因沉默（方法参考文献[8]）/ RNA干扰（方法参考文献[9]）。此3步处理后，将造血干细胞回输艾滋病患者体内（自身造血干细胞移植）。

外周血造血干细胞的动员（粒细胞集落因子[19]）与提取方法可参考文献[10]。

敲除或沉默造血干细胞的CCR5的基因后，则HIV-1被其主要靶细胞之一的巨噬细胞“拒之门外”，血液中的HIV-1很快就会被免疫系统杀灭。对嗜CXCR4型HIV-1（只占甚少数[2]）或其双嗜型，亦可进行上述造血干细胞的3步核酸干预，但应慎重；此前需进行哺乳动物受精卵CXCR4基因敲除实验。

我国专家2019年在NEJM报告了国际首例造血干细胞（同种异体）CCR5基因编辑性敲除后移植的病例，只是所用的基因编辑技术效率（约20%的编辑成功率）有待提高，因此在现阶段技术条件下如何根治艾滋病就比较重要。

2.2 艾滋病的其它重建免疫功能方法

免疫细胞的功能障碍与死亡，是艾滋病患者机会性感染的根本原因；那么为什么部分非人的灵长类携带艾滋病毒却不发病？HIV-1感染的长期无进展的患者占10%——此非CCR5基因变异可解释[2]。gpl20与血管活性肠肽存在同源性而后者可下调巨噬细胞表面CD80、CD86的表达，从而抑制巨噬细胞对T细胞的共刺激活性； HIV-1还可通过干扰MHCⅡ类反式激活蛋白等的功能来抑制MHCⅡ类分子表达[2]。进一步搞清免疫细胞凋亡或功能障碍的原因，针对这些环节进行干预，则有可能避免机会性感染，使患者或仅为艾滋病毒的携带者。此外，应搞清gp120易于变异的分子机制。

2.3 全反式维甲酸

全反式维甲酸已用于急性早幼粒细胞白血病等肿瘤的治疗，从理论上，其可能促进艾滋病患者的造血干细胞分化为T细胞及巨噬细胞，并预防Kaposi肉瘤的发生。

3 关于医用正电子发射CT（PET）与反物质问题

我们认为，下夸克（d）的β（-）衰变（释放上夸克、电子、反电子中微子/右旋中微子）强烈提示电子（-）是反物质粒子（相对于上夸克u而言），而医用PET的正电子是正物质粒子[11]。

由上可见，中子、质子中的下夸克（d）也应是反物质粒子；上夸克（u）是主要的正物质粒子，笔者提出它由两个三分之一正电子之电荷的单夸克组成[12]，而我们认为这个组成上夸克的单夸克应该与组成电子（-）的3个三分之一电子之电荷的单夸克[12]很可能互为反粒子[11]。

由此不难看出，自然界中正反物质粒子是基本对称的，而著名理论物理学家、前苏联氢弹之父安德烈·萨哈罗夫先生提出的为什么宇宙正反物质不对称问题[13][14]——不一定存在……电子的3单夸克结合能最高（因此其聚合后的电子质量很轻）[12]，此以SU（3）规范场可很好解释；我们认为，电子的3单夸克只出现于宇宙起源的暴涨之后的极短期内；正反物质粒子是电荷相异的根源。

最迟在2013年初，笔者就试图以右手反中微子可能是正物质粒子解释宇宙正反物质是基本对称的[12]，现在看来很可能是错误的；但本文延续了原有的视角，修正为电子及下夸克是反物质粒子；而反下夸克为正物质粒子之一。

质子、中子都是正反夸克的复合体；而铁56的原子核平均结合能是化学元素中最大的，经计算，其由250个单夸克（单夸克携三分之一正负电子之电荷）组成，因此我们推测地球上存在250个碳原子组成的碳分子（C250）；而金刚石的非表层结构很可能就与C250密切相关。

正电子发射CT已用于阿尔茨海默病等多种疾病的辅助诊断。

4 意识内容的物质载体问题——关于认知科学

笔者已提出，导致宇宙加速膨胀的暗能量（占宇宙总质/能的68%左右）是意识内容的载体[15]。我们认为，每一个夸克（包括电子中的3个单夸克，包括笔者提出的构成暗物质主体的三分之一正负电子之电荷的单夸克组成的夸克星[12]的夸克）在真空中激发一对虚粒子对因此明、暗物质总和约等于虚粒子暗能量二分之一。笔者2012年提出以夸克等粒子激发的真空虚粒子解释暗能量[16,17]后，约2015年，西方者也提出雷同观点（暗能量为“空穴”对）[18]但不知其如何解释暗物质。我们认为，因为虚粒子对互为反粒子，所以“湮灭”为2个虚光子（因此暗能量是能量而非物质）。意识的内容信息可能以虚光子之间的虚引力波-虚引力子为其物质载体，而丘脑[19]-海马区域（特别是其中间神经元）的夸克激发的虚粒子之间的虚引力波-虚引力子能通过丘脑的类似于“并联计算机”的机制相互作用、相互感受，本体感觉汇合成的（非）特异性上行激活系统（自我潜意识之源）与意识内容在此处汇合，并与大脑皮层形成丘脑-大脑-丘脑之动态、自组织、有序的神经环路，其中神经元夸克激发虚光子之间的虚引力波-虚引力子（承载意识内容的信息）在这个“系统”中动态、有序地相互作用、感知。虚粒子是斥力（反重力）荷，而从文献[20]看，意识是反重力的，此支持意识内容的载体是暗能量。人死后神经元有组织的神经元夸克激发的虚引力波-虚引力子“系统”则在斥力场中解散而不复存在。

总之，丘脑（-海马）-大脑-丘脑神经元回路动态、有序的夸克激发的虚光子之间的虚引力波-虚引力子 “系统”应该是意识产生的物理学基础。

5 人类狂犬病治疗的十措施[21]

（1） “鸡尾酒”疗法（已用于HIV-1感染）及其他抗逆转录病毒/RNA病毒的药物，必要时脑脊液鞘内注射；

（2）地塞米松冲击三日停药。同时预防糖皮质激素应激性溃疡，低钾血症，高糖血症；

（3）给予干扰素（INF）；

（4）鞘内注射大剂量抗狂犬病血清，该血清含有高效价抗狂犬病免疫球蛋白，可直接中和狂犬病病毒；

（5）头部亚低温（此源于狂犬病在夏季更多发[22]的启示）。降低狂犬病毒在细胞内的复制、转录水平，兼以降低脑细胞代谢率；必要时给予苯巴比妥；

（6）重症监护，气管插管，吸氧；必要时使用呼吸机；

（7）静脉营养，并给予B族维生素；

（8）鞘内注射RNA干扰，干扰狂犬病毒蛋白（包括L蛋白、P蛋白）的mRNA等；亦可给予miR-423-5p [（王静宇.外泌体在狂犬病毒感染MRC-5细胞和Vero细胞过程中的作用及机制研究.博士学位论文：吉林大学，2019）述及miR-423-5p]；

（9）开放血脑屏障（使狂犬病毒暴露于免疫系统），可通过蝙蝠源狂犬病毒疫苗实现；

（10）研制与P蛋白或其结合乙酰胆碱受体的肽段相结合的内基小体（狂犬病毒废弃的蛋白质外壳在细胞内聚集形成的嗜酸性颗粒）中蛋白质之抗体。基础研究：研究狂犬潜伏期细胞、分子细节，发现新的干预靶标与方法。

以上十措施，至少大部分尚未见《中国犬咬伤治疗急诊专家共识（2019）》[23]等国内外文献提及。

6 人类疯牛病（克-雅氏病）[24]

6.1 治疗方法

（1）以半抗原结合朊蛋白制成疫苗[25]；（2）以糖皮质激素抗神经元凋亡及星形胶质细胞增生。地塞米松冲击三日后，每日5-10毫克维持；（3）给予小剂量甲状腺素（同时给予维生素B1每日60～100mg）。笔者认为，甲状腺素可促进线粒体有氧呼吸（后者是我们提出的治疗肿瘤的方法[26]），还可用于肿瘤、阿尔茨海默病等神经变性疾病、线粒体脑/肌病等的治疗[27]（我们已进行了临床研究，出于对患者利益的考虑，未申请药物新用途发明专利），退行性病变呈熵增加，均与细胞内产生ATP不足有关；而笔者认为，甲状腺素可能激活丙酮酸脱氢酶等三羧酸循环相关酶，且可能与文献[28]提到的细胞的能量检测器——AMP激活的蛋白激酶（AMPK）有关；高浓度的甲状腺素很可能促进糖原分解并使脂肪、蛋白质进入三羧酸循环；（4）补充锌元素。已知铜离子浓度增高可促进朊蛋白的产生、聚集[29]；而我们推测锌离子很可能可与铜离子竞争；（5）诱导性基因敲除或/和基因编辑或/和基因沉默/RNA干扰。干预朊蛋白前体的基因，可通过脑脊液鞘内给“药”。但此前须进行动物实验研究。尚未见国内外文献提出上述措施。

6.2 朊蛋白起源

疯牛病于1985年在英国被发现；对其传染子——朊蛋白的起源，我们认为可能是哺乳动物尸体颅内脑细胞中少数未被微生物水解的朊蛋白前体（与朊蛋白氨基酸序列即一级结构完全相同，也因此疯牛病患者体内无任何抗体生成）在高温（和特定pH值及辐射）下解开折叠后重新折叠形成稳定性更高的朊蛋白（反应总体是放热的），这种尸体的含朊蛋白的脑组织偶然进入了食物链（因其不溶于水，胃蛋白酶、胰蛋白酶不能水解之）后，遂产生了传染性[30]。

7 病毒性肝炎后肝硬化

（1） 对病毒性肝炎，可给予文献[31]提及的芦可替尼防、治肝硬化；对肝炎后肝硬化患者可予小剂量甲状腺素并施行我们提出的新术式：左肝叶切除、胎肝移植和部分脾脏切除后脾-腔静脉分流[32,33]。原发性胆汁性肝硬化等亦可用芦可替尼[30]。

（2）脂肪肝。

对（非）酒精性脂肪肝（包括糖尿病所致者），建议给予小剂量甲状腺素；必要时可用芦可替尼。

8 糖尿病的治疗

（1）以细针管在影像学导航下从胰腺抽取β 胰岛细胞后，以高糖溶液等方法刺激其增殖（可借鉴胰岛素瘤的表观遗传学），然后将其通过腹腔穿刺注入大网膜中；（2）小剂量甲状腺素（使静息时的心率控制在66～92次/分）预防乳酸性酸中毒、酮症酸中毒，防治高脂血症、脂肪肝；同时补钾及镁；（3）舌下含服芦丁防治微血管损害。芦丁（维生素P）具有增加毛细血管弹性、抗炎、抗过敏作用、降低毛细血管通透性，已用于紫癜性肾炎的治疗[34]，但该药胃肠道吸收极少，故我们建议舌下含服；（4）也可通过抑制胰高血糖素的方式控制血糖。

9 腹泻的治疗

笔者在临床实践中证实：“附子理中丸”（同仁堂产）对各种腹泻（包括抗生素性伪膜性肠炎）有“特效”。建议有条件者研究该药中的附子等草药中的有效成分，搞清其制止腹泻的机制，以开发现代药物。

10 关于系统性红斑狼疮（SLE）与ANCA 相关血管炎、Goodpasture 综合征及IgG4 相关病 [30]

10.1 难治性SLE, ANCA 相关血管炎及Goodpasture 综合征治疗方法

包括（1）急性期、活动期血浆置换；（2）芦可替尼的应用；（3）育龄女患者内分泌治疗；（4）针对补体的治疗:Eculizumab（人源型抗C5单克隆抗体）[19]；（5）舌下含服芦丁；（6）自体间充质干细胞体外培养后回输，可防、治SLE和糖尿病等的微血管病变。

在自身免疫性胰腺炎等IgG4相关自身免疫病的发病过程中，IgG4的1型变态免疫反应可能有启动作用，因此苯海拉明类等抗过敏药物[35]应该对该病有治疗作用。

10.2 发病机制

（1）SLE患者的抗线粒体抗体阳性可能和其携带真菌有关。

（2）妊娠期、产后SLE发病者是否与母婴血型不同的组合方式有关？北大一院肾内科团队已发现从分子免疫学上揭示了A型血的IgA肾炎患者比B型血患者预后更差[36]。

（3）SLE发病机制不甚明晰，说明我们对体液免疫等的了解很少，如各种自身抗体能不能进入细胞内？体内抗体浓度下降是如何调节的？笔者认为可能是一定浓度的抗体-抗原复合物作用于B细胞、浆细胞及T细胞后抗体产生减少的。

11 关于器官移植动物实验研究

在同种或异种脏器移植前：（1）从供体外周血提取一定量的造血干细胞输入受体患者，并输入供体的MHC（主要组织相容性复合体）糖蛋白；（2）或者，将供体的MHC主要基因通过重组艾滋病毒载体（慢病毒载体）或基因编辑方法整合到从受体提取的造血干细胞的基因之中[37]。

如此处理后，可能大大减少抗排斥药物的应用。

12 戒毒及抑郁症治疗

金刚烷胺可促进多巴胺能神经的功能，因此用于该二症的治疗。

13 幻视幻听的治疗

部分幻视幻听很可能是一种感觉性癫痫。笔者以卡马西平及苯巴比妥治疗一例精神分裂症获得较好效果。

14 脊柱创伤并发的脊髓损伤的治疗[38]

（1）糖皮质激素冲击并维持地塞米松每日5毫克；（2）给予小剂量甲状腺素（促进神经元“发育”）,使静息时心率维持在80～96次/分；同时给予足量维生素B1,B12；（3）硬脊膜减压，局部应用地塞米松及间充质干细胞；行脊椎内固定；（4）大网膜延长至椎管内脊髓创伤处，增加供血；（5）静脉给予粒细胞集落因子；（6）可定期向脑脊液注入间充质干细胞以及10 μmoL /L的3，5－二氟苯乙酰基－ L－丙氨酰基－ L－ 2－苯基甘氨酸叔丁酯（后者见文献[39]）；（7）腱反射等外周神经刺激等康复手段的应用。

15 新型冠状病毒性肺炎（新冠肺炎）之重症患者的治疗

干扰素适用于新冠肺炎[40]；而对其重症患者，建议给予“血必净”或“神农33号”[41]，后二者由天津王今达学者于2000年前后研制，已使感染性休克并发的多器官急性功能不全的死亡率由90%以上降低到50%左右，我们还曾建议该二药用于感染后溶血性尿毒综合征的治疗[19]；对重症患者，地塞米松冲击3日（第一日15mg,第二日10mg,第三日3mg），同时补钾，以防低钾性呼吸肌麻痹！以法莫替丁或质子泵抑制剂预防应激性溃疡，并监测血糖。

补充维生素D3可调节、增强患者的免疫力[42]。此已用于“非典”的辅助治疗。

鸣谢：感谢中山大学肿瘤防治中心曾益新教授、中国科学院遗传性与发育生物学研究所李家洋教授、中国科学院上海微系统与信息技术研究所王曦教授、中国电子科学研究院王志刚教授、上海交通大学林忠钦教授与陈生弟教授、清华大学陈旭教授、解放军总医院第三医学中心杜长生教授与李玮教授、军事科学院军事医学研究院秦伯益教授与贺福初教授、北京生命科学研究所王晓东教授、北京医院曾昭耆教授、北京大学翟中和教授与刘玉村教授、中国医学科学院邱贵兴教授与吴沛新教授对本项目的支持。

注：张海鹏，1996 年毕业于张家口医学院（现河北北方学院医科中心）临床医学系，大专；从1995年迄今发表科技著述至少60多篇（中国知网收录64篇，其中“中国科技核心期刊”42篇），涉及外科各专科（已发表的新术式涉及神外2种、骨科3种、普外4种及泌尿外1种）、内科各专科和妇产科、儿科、医事法学、粒子宇宙学、理论物理及认知科学、生物学、化学。2003年破格晋为神经外科主治医师。2012 年前执笔、合著疑难病例商榷文20 余篇——包括2009 年对十所名院专家组成的北京神经科病理讨论会做出的轴索性吉兰-巴雷综合征病理学诊断的颠覆性商榷（第一作者、通讯作者）。2012 年3 月-2014 年2 月以第一作者、通讯作者发表1.2 万～2 万字的国内外文献长篇商榷性述评5 篇，至少部分改写了对暗物质、黑洞、暗能量、宇宙起源、中微子- 引力子- 引力波、基本力之统一、意识信息之载体、脂肪栓塞、血栓性血小板减少性紫癜和脑桥中央髓鞘溶解症的认知。heapprenzcomhard@163.com.2013 年初发文预言的宇宙诞生之际原始夸克星辐射的可见光附近的宇宙背景辐射，已获2014 年美国学者发现的异常之紫外宇宙辐射的有力支持（论文发表在《山西师范大学学报（自然科学版）》）。以第一作者、通讯作者与世界排名第一的哈佛大学医学院麻省总医院的专家商榷疑难病例5例（4例为颠覆性的）、与世界排名第三的约翰·霍普金斯医院（也曾多年排名第一）专家商榷3篇，改写了纯感觉型吉兰-巴雷综合征（及急性运动感觉轴索性神经病）鉴别诊断的认知（第一作者、通讯作者），改写了国内外系统性红斑狼疮并发血栓性血小板减少性紫癜鉴别诊断的认知（第一作者、通讯作者），颠覆了国际流行的“渗透性”脑桥中央髓鞘溶解症文献（包括美国Science杂志）的观点（第一作者、通讯作者），提出长骨骨折后肺、脑脂肪栓塞发病的力学之全新机制（第一作者、通讯作者）。已以第一作者、通讯作者发文4篇率先发现、提出并较系统地论证了新疾病——肾性血小板减少症（中国医学科学院医学信息研究所2019174号查新结果可证实）的存在且较常见。2002 年获张家口市（科技局）科技进步奖（二等奖，第一完成人）；2004以来被聘为《美中国际创伤杂志》、《中国现代医药》等杂志编委和《中华医学实践杂志》、《中华现代外科学杂志》等杂志常务编委；2009 年被评为河北省人事厅“三三三人才工程”张家口市学科带头人。已获国家专利技术成果十余项（包括《 应用同步辐射光源实现无创伤性病理学诊断的CT机》，国家专利号CN200420001770X，第一发明人，2004）。

韩经纬，天津理工大学学士。